随着肿瘤免疫疗法的研究，免疫治疗已成为继手术、化学疗法、放射疗法和靶向治疗之后又一种治疗结直肠癌的重要手段。其中免疫检查点通过对适应性免疫反应进行调节，从而促进癌细胞发生免疫逃逸，在癌症的发生发展中发挥着重要作用。近年来，以程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)/程序性细胞死亡配体1(PD-L1)及细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)抗体为代表的免疫检查点抑制剂在结直肠癌尤其是微卫星高度不稳定性(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)结直肠癌治疗中发挥重要作用。本文针对PD-1/PD-L1及CTLA-4抗体在结直肠癌治疗领域的研究现状展开综述。
目前，结直肠癌(colorectalcancer，CRC)是人类常见的一种恶性消化道肿瘤。根据世界卫生组织国际癌症研究机构(internationalagencyforresearchoncancer，IARC)发布的数据统计显示，在世界范围内，结直肠癌患者新发病例占恶性肿瘤的10.0%，而死亡病例占总体恶性肿瘤死亡数的9.4%，仅次于肺癌[1]。且发病率及死亡率呈现上升趋势[2]。我国癌症报告显示，我国结直肠癌的发病率及死亡率分别排在所有恶性肿瘤的第三位和第五位[3]。针对CRC的高发病率以及高死亡率，目前以程序性细胞死亡蛋白1(programmedcelldeathprotein-1，PD-1)/程序性细胞死亡配体1(programmedcelldeath-ligand1，PD-L1)及细胞毒性T淋巴细胞抗原4(cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4，CTLA-4)抗体为代表的免疫检查点抑制剂已被批准用于微卫星高度不稳定性(microsatelliteinstability-high，MSI-H)/错配修复缺陷(mis-matchrepairdeficiency，dMMR)转移性CRC的治疗。该治疗方式主要基于部分肿瘤细胞可通过激活免疫检查点活性，从而逃避免疫系统的监视。免疫检查点抑制剂则通过拮抗免疫检查点蛋白，促进T细胞活化，进而产生抗肿瘤免疫效应[4]。免疫检查点抑制剂也可以通过使功能失调/衰竭的T细胞恢复免疫活性和相关免疫功能，以此消除肿瘤细胞[5]。
01PD-1/PD-L1、CTLA-4在结直肠癌发生发展中的作用
PD-1/PD-L1被认为是一对抑制性免疫检查点分子[6]。在免疫系统中，PD-1/PD-L1可以抑制T淋巴细胞的相关免疫功能，促进调节性T细胞(regulatoryTcell，Tregs)的抑制功能，从而减少免疫反应对周围正常组织的损伤和炎症，抑制自身免疫反应，防止自身免疫疾病的发生，以此维持正常机体的自身免疫耐受，但结直肠癌细胞则可能通过PD-1/PD-L1以诱导T细胞发生耐受、凋亡、耗竭，抑制T细胞的增殖、活性及促进上皮-间充质转化(epithelialmesenchymaltransition，EMT)等方式实现免疫逃逸[7]。邹一丰等[8]研究表明在转移性结直肠癌患者中PD-L1呈现出高表达，而在非转移性结直肠癌患者中则为低表达，并且在敲除结直肠癌细胞PD-L1的表达后可明显降低癌细胞的侵袭迁移能力。这表明PD-L1在结直肠癌的转移过程中发挥着重要作用。
CTLA-4作为免疫球蛋白超家族的一员，被发现于筛选小鼠细胞毒性T淋巴细胞衍生的基因文库的过程中[9]。CTLA-4与CD28同源，具有相似的结构，并且都能与B7配体结合，但是CTLA-4的结合能力比CD28更强[10,11]。在静止的T细胞上CTLA-4的表达不容易被检测到，而当T细胞活化时其表达量能增强数百倍，并在T细胞活化的早期就通过抑制白细胞介素-2的产生和阻止细胞周期的进入，抑制T细胞功能，发挥免疫抑制作用[12,13]。从而促进结直肠癌细胞的免疫逃逸和存活。
基于上述免疫检查点在结直肠癌发生发展中的作用，近年来诸如帕博利珠单抗(Pembrolizumab)，纳武单抗(Nivolumab)，阿特珠单抗(Atezolizumab)，伊普利单抗(Ipilimumab)等免疫检查点抑制剂被广泛应用于临床结直肠癌的治疗及相关临床研究。
02PD-1抑制剂在结直肠癌治疗中的研究现状
Pembrolizumab作为PD-1抑制剂的代表药物之一，是默克公司开发的一种针对PD-1的人源化单克隆抗体，于被批准使用于治疗癌症[14]。Le等[15]在治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌(metastaticcolorectalcancer，mCRC)的二期开放研究中，证明Pembrolizumab对MSI-H/dMMR结直肠癌患者有效，且安全性可控。年5月23日美国食品和药物管理局(foodanddrugadministration，FDA)批准了Pembrolizumab用于治疗不可切除或转移性MSI-H/dMMR结直肠癌患者，这些患者在使用氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后病情得不到控制并进一步发展的[16]。André等[17]的进一步研究(KEYNOTE-)发现当Pembrolizumab作为MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者一线治疗时，Pembrolizumab组(n＝)与化疗组(n＝)各项治疗评价的对比结果分别为，无进展生存期(中位，16.5对8.2个月)；客观缓解率(objectiveresponserates，ORR)为43.8%对33.1%；12个月无进展生存率(progressionfreesurvival，PFS)为55.3%对37.3%；24个月PFS为48.3%对18.6%。在治疗期间Pembrolizumab组中22%的患者发生了3级及以上的治疗相关不良事件，而化疗组中为66%(包含1名死亡患者)。在随后针对该项研究的报道中表明，Pembrolizumab单药治疗相较化疗可使患者健康相关生活质量有临床意义上的改善[18]。
基于这些研究，在《.V1版NCCN临床实践指南：结肠癌/直肠癌》中确定了免疫检查点抑制剂，尤其是Pembrolizumab在转移性dMMR/MSI-H结直肠癌中的一线治疗地位[19]。
免疫检查点抑制剂在新辅助治疗结直肠癌方面同样取得显著成效。Liu等[20]的研究显示，8名晚期dMMR/MSI-H结直肠癌患者，在接受新辅助PD-1抑制剂治疗后，5名患者出现完全病理缓解，2名患者部分病理缓解，其余一名患者为完全临床缓解且没有行肿瘤根治性手术，所有患者在治疗期间不良反应皆能得到有效控制。该研究结果表明在晚期dMMR/MSI-H结直肠癌中PD-1抑制剂作为新辅助治疗手段，具有良好的治疗效果、优异的安全性。但相较于PD-1抑制剂治疗对MSI-H/dMMR结直肠癌患者的有效性，微卫星稳定性(microsatelliteinstability，MSS)或正常错配修复(proficientmismatchrepair，pMMR)的转移性结直肠患者则不能获得显著的治疗效果[21]。
03PD-L1抑制剂的研究现状
Atezolizumab是一种人源化免疫球蛋白1(immunoglobulinG1，IgG1)单克隆抗体，可以直接选择性地与PD-L1结合，以阻断与PD-1和B7.1受体的相互作用，从而恢复和增强适应性抗癌活性[22]。Atezolizumab已被FDA批准用于治疗转移性非小细胞肺癌(non-small-celllungcancer，NSCLC)和晚期尿路上皮癌[23]。但Atezolizumab对结直肠癌的治疗效果，目前仍处于研究阶段。虽然在关于Atezolizumab联合Cobimetinib治疗实体肿瘤的Ib期研究(NCT)中发现Atezolizumab加Cobimetinib联合治疗具有可管理的安全性和临床活性，且在mCRC治疗中发现了潜在的协同活性，但遗憾的是在后续的相关研究中没有得到证实[24]。Eng等[25]在对比既往治疗的mCRC患者研究(NCT)中显示，Atezolizumab联合或不联合Cobimetinib与单独使用Regorafenib或Atezolizumab比较，联合用药并没有提高总体生存率。除此之外一项旨在评估无论微卫星状态如何，在使用氟尿嘧啶+亚叶酸+奥沙利铂+伊立替康(fluorouracil+leucovorin+oxaliplatin+irinotecan，FOLFOXIRI)加贝伐珠单抗的基础上加用Atezolizumab是否是治疗mCRC的有效策略的临床研究(NCT)正在进行[26]。Atezolizumab对于CRC患者的治疗效果及潜力值得