干扰素基因刺激因子（stimulatorofinterferongenes，STING），也被称为跨膜蛋白、干扰素调节因子3的调控激活因子以及内质网干扰素刺激蛋白等，主要表达于人的巨噬细胞、T淋巴细胞、树突状细胞、内皮细胞、上皮细胞及成纤维细胞等的粗面内质网、线粒体及微粒体的外膜上。STING在病毒、细菌及寄生虫感染触发的天然免疫反应、机体的肿瘤免疫过程以及细胞自噬过程中发挥重要的枢纽作用；通过自身的磷酸化、泛素化和二聚化修饰调节蛋白质合成和IFN表达，在机体的多个免疫环节中发挥关键作用。许多病毒可以通过与cGAS-STING通路上的信号蛋白相互作用，进而刺激机体产生与正常的免疫应答反应数量不等的干扰素，引起病毒的增殖或自身免疫性疾病；肿瘤细胞增殖能使抗原提呈细胞中的STING活化，从而激活T细胞介导的适应性免疫过程，发挥抗肿瘤作用[1]。
图片来源：Nature
一、STING及其相关信号通路
固有免疫应答是机体抵御外来病原微生物入侵的第一道防线,该过程主要由表达于机体固有免疫细胞表面的一类能够直接识别并结合病原微生物或宿主凋亡细胞表面的病原相关分子模式（PAMP）受体诱导发生，这类受体被统称为模式识别受体，常见的模式识别受体包括视黄酸诱导基因1样受体、Toll样受体、2′-5′-寡腺苷酸合成酶、C型凝集素受体以及核苷酸寡聚化结构域样受体等。研究表明，PAMP被宿主的模式识别受体识别，会通过相关信号通路激活下游接头分子STING，活化后的STING立即发生构象改变，然后通过自噬小体经内质网、高尔基体被转运到核外周小体上，该过程同时会导致STING的泛素化，被泛素化的STING通过募集TANK结合激酶1（TBK1）,分别激活下游干扰素调节因子3（IRF3）和信号转导及转录激活因子6（STAT6）诱导Ⅰ型干扰素和趋化因子配体（CCL）2、CCL20等炎症因子的表达；另外，STING还可通过调控核因子κB抑制蛋白激酶（IKK）的活性激活转录因子核因子κB（NF-κB）,调控肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）等炎症因子的表达。
此外，环磷酸鸟苷-腺苷合成酶（cGAS）作为一个广谱的胞质DNA识别受体，可以感知细胞质中的DNA，并以GTP和ATP为原料催化合成cGAMP，cGAMP作为第二信使被内质网表面的接头分子STING识所别，通过STING-TBK1-IRF3、STING-TBK1-STAT6及STING-IKK-NF-κB等信号级联效应诱导下游相关免疫细胞及炎症因子的活化与产生，促进宿主的抗感染免疫效应；同时也会加剧机体的炎症反应性损伤,甚至导致一些自身免疫性疾病的发生[2]。
图片来源：AmericanJournalofPhysiology
二、STING调节剂的研究进展
1、研究情况：其中III期药物1个，II期药物5个，I期药物8个，不明确具体临床阶段药物1个，临床前药物40个。
2、企业情况：其中Takeda在研药物3个，Merck在研药物3个，F-starTherapeutics在研药物3个，GlaxoSmithKline在研药物3个，Bristol-MyersSquibb在研药物2个，Silicontherapeutics在研药物2个，OncoNanoMedicine在研药物2个，ShanghaiDeNovo在研药物2个，Mavupharma在研药物2个。
3、适应症：其中适应症为癌症38个，自身免疫性疾病6个，鳞状细胞癌6个，转移性头颈癌5个，炎症性疾病4个，淋巴瘤4个，黑色素瘤4个，转移性乳腺癌4个，肝细胞癌3个。
4、将目前处于临床阶段以上的研究药物信息统计如下：
三、重点药物介绍
针对T淋巴细胞浸润较少的肿瘤，当激活肿瘤中的固有免疫时，能够将“冷肿瘤”转变成“热肿瘤”，是提高肿瘤免疫治疗响应的一种重要策略。小分子类免疫激动剂则通过较高肿瘤分布的独特优势，不仅有望激活肿瘤中的免疫响应，同时也能减少蛋白多肽类免疫激动剂的系统毒副作用[3]。这也是目前STING激动剂的主要开发原理，现将研究比较靠前的重点药物统计如下：
1、NBTXR-3
NBTXR-3是由Nanobiotix开发的一种可注射的氧化铪纳米颗粒水性悬浮液，通过一次性肿瘤内注射给药并通过放射疗法激活。通过瘤内注射后，NBTXR-3只有在电离辐射源激活时（通常为放射治疗）才能在肿瘤内储存高能量。放射激活后，高能辐射通过触发DNA损伤和细胞破坏来杀死肿瘤细胞，以此改善临床结果。考虑到物理作用机制，NBTXR-3可以扩展到可以用放射疗法治疗的任何实体瘤中，也可以扩展到任何治疗组合中，尤其是免疫检查点抑制剂。年6月，Nanobiotix在ASCO会议上公布了纳米药物NBTXR-3的多项临床数据，7例经PD-1抗体治疗的患者，NBTXR-3+PD-1抗体联合治疗后，肿瘤都出现了减小。NBTXR-3有多项临床研究在进行中，其中软组织肉瘤适应症已经处于三期临床阶段；对于头颈癌，相比放疗+化疗，NBTXR-3联合放疗显著提高了ORR，完全缓解率提高了1倍；相比与西妥昔单抗+放疗+IC，NBTXR-3联合放疗将HPV阳性患者的CR也提高了接近1倍。联拓药业去年引进NBXTR-3的大中华区、新加坡、韩国、泰国等国家的权益，支付对价为万美元预付款+2.2亿美元里程碑金额。
图片来源：Nanobiotix