年来的人类抗癌战争之路
#癌症#是一种古老的疾病，人类关于癌症的记录至少可以追溯到多年前。基础肿瘤学的发展经历了古代矇昧时代、组织水平时代、细胞水平时代、亚细胞水平时代和分子水平时代。
图源：百度1、古代蒙昧时代（十五世纪四十年代以前）
科学家在12万年前的原始人尼安德特人的骨骼化石上曾发现肿瘤的迹象，说明肿瘤随着人类的出现就已经存在。距今多年前，在中国商代甲骨文中出现了“瘤”这个字，取“留聚不去”之意，显示古中国人早在年前即已观察到肿瘤难以去除的现象。公元前年，古埃及人对肿瘤有了明确描绘、并开始用砷化物油膏进行肿瘤治疗。公元前-年，希腊医生希波克拉底对肿瘤有了比较明确认识。公元年罗马医生盖伦在描述乳腺癌时，发现癌性淋巴管炎的形状像螃蟹，用“crab（螃蟹）”给癌症命名，演变到今天英文的“cancer”（癌症）。“恶性肿瘤”与“螃蟹”同为一词源。公元年，我国宋代《卫济宝书》里第一次用“癌”字来描述恶性肿瘤。
2.组织水平时代（年-年）
文艺复兴时期，医学开始蓬勃发展，肿瘤学很快进入医学视野。解剖学的发展为癌症外科治疗奠定了坚实基础。近代人体解剖学创始人、比利时医生安德烈·维萨里在其著作《人体结构》中描述了肿瘤相关概念，同时期的医生试图用不同方法尝试治疗肿瘤，但几乎都没有效果。
3.细胞水平时代（-年）
年，英国科学家罗伯特·胡克用显微镜第一次观察到“细胞”，并以英文cell命名细胞。年，德国病理学家鲁道夫·魏尔啸认为细胞结构改变和功能障碍是肿瘤发生的基础，并首创细胞病理学学科。年，外科医生StephenPaget提出癌症转移的“种子和土壤”假说（肿瘤研究第1个里程碑），即：某些肿瘤细胞（种子）会转移定殖在有合适生长环境的器官（土壤）。虽然这个理论被忽视了多年，但是年繁荣起来。这种理论现在仍激励科学家从分子水平上研究肿瘤转移机制。
年，DavidvonHansemann详细描述腺癌样本的有丝分裂，推断这些异常的细胞分裂是癌症细胞中染色质内含物多或少的原因，认为肿瘤是一种遗传性疾病（肿瘤研究第2个里程碑）。现在观点认为绝大多数肿瘤由环境因素引起,但仍有部分肿瘤与遗传因素有关。
年PaulEhrlich提出免疫系统可以抑制肿瘤发展（肿瘤研究第3个里程碑）。
年，PeytonRous在母鸡上发现一种梭形细胞肉瘤，并鉴定出鲁斯肉瘤病毒RSV，被公认是病毒与肿瘤领域之父（肿瘤研究第4个里程碑）。这一时期曾有很多尝试治疗癌症的方法，但几乎没有效果。
4.亚细胞水平时代与分子水平时代（年-至今）
年，RichardDoll和Hill提出：吸烟是肺癌的重要原因，推动了肿瘤流行病学的深入探索。
年，AlfredKnudson提出了二次突变假说，认为细胞需要经过二次或二次以上突变才能癌变。
在此后的年到年，依次出现了较多的癌症研究重要进展，例如：肿瘤抑制基因、细胞凋亡与肿瘤、肿瘤微环境、克隆演变和多步骤肿瘤发生、病毒癌基因的细胞同系物、癌基因编码蛋白调控细胞生长、第一个人类癌基因RAS、癌基因合作、肿瘤表观遗传学、细胞周期和DNA损伤检查点、肿瘤易感性的遗传基础、肿瘤遗传不稳定性的机制、肿瘤谱、肿瘤靶向治疗。
年提出靶向药的耐药途径，年提出解放免疫系统对抗癌症，年JamesP.Allison和TasukuHonjo因发现“通过抑制负免疫调节治疗癌症”获得诺贝尔生理学或医学奖。
上述阶段性的研究进展以及药物研发，挽救了很多癌症患者生命，也激发了人们对战胜癌症的信心。但是，到目前为止，大部分的癌症仍然无法得到有效治疗。
至今，癌症仍然是人类的第一杀手。全球每年约有万癌症新增病例和约万癌症死亡病例。目前，全球约有万癌症确诊患者，疑似病例更多（目前没有统计），中国每年新增约万癌症病例，每年万人死于癌症，中国约有万在世的癌症确诊患者。上述情况清楚地显示，癌症形成、转移与发展的根本原因与机理仍然不很清楚，需要更深入探索。
02目前的癌症认知和临床诊断仍面临挑战
上述癌症研究里程碑事件促进人们对癌症的认识，美国等少数国家的癌症患者总体生存率有所提高。但是，全球癌症患者生存率仍然很低，给家庭和社会带来严重经济负担。目前对癌症的认识、诊断和治疗尚有以下问题亟待解决：
1.目前的癌症转移认知难以解释很多临床观察现象
尽管人们对癌症的研究取得了较大进步，但是目前关于癌症的一些认知无法解释临床现象：
（1）目前理论认为肿瘤转移的主要途径是血管和淋巴管为主组成的循环系统。但是，临床检测与观察显示：早期病人的血液中难以检测到癌细胞，在III/IV期癌症病人，1千万到1亿个血液细胞里才检测到1个癌细胞，而事实上III/IV期癌症病人的转移癌细胞理论上数以亿计。为什么肿瘤患者血液里很少或很难检测到癌细胞？数以亿计的转移癌细胞是通过什么途径转移的？是否存在循环系统以外的转移途径？是什么结构？诸多疑问，都亟待回答。
（2）血液里包含很多免疫细胞，如果肿瘤细胞主要通过循环系统迁移，为什么这些癌细胞没有被免疫细胞杀灭？它们是如何逃逸免疫攻击的？
（3）为什么有的靶向药物反而促进肿瘤转移？
（4）……
目前的理论与临床观察不符或存在矛盾，说明真正的肿瘤转移途径可能仍然未知，需要继续深入探索。
2.精准肿瘤诊断指标的缺失
分子生物学的进步，使癌症诊断由“病理学基础”向“病理生物学基础”迈进。但是临床诊断上还是有很多亟待解决的问题，例如：不仅诊断指标有限,而且缺乏预后指标。目前很多肿瘤仅仅能部分回答、甚至不能回答癌症的“是与否”问题，有时很难断定是不是癌症。而且，囿于目前的技术局限性，很难确定癌症的恶性程度。另外，基因或蛋白质水平的癌症生物标记物数量很有限，针对性与准确性不足。虽然目前国内出现基因检测，试图帮助医生正确诊断，但是临床作用仍然有限。因此，癌症精准检测的诊断指标仍然缺失。
3、肿瘤检测精细度的挑战
癌细胞同时具备两个基本特征：一是不受控制的增殖生长，二是转移。目前，所有的癌症诊断方法都是基于癌细胞数量（肿瘤大小、基因检测、基因突变、代谢产物浓度，致癌基因/蛋白质丰度等）来检测的，而作为癌细胞转移这一个重要特征的检测，却几乎缺失。
如前所述，人们对肿瘤的认识从组织水平进展到分子水平，对临床肿瘤的诊断也有较大进展，加上影像仪器的发展，电子计算机断层扫描(CT)、超声显像、磁共振成像(MRI)、数字减影血管造影(DSA)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、正电子发射断层显像(PET)等新技术的出现，使肿瘤诊断进入“亚临床期诊断”，现在一般可以检测到1厘米左右的内脏肿瘤，最精细的CT有时可以检测到0.5毫米的肿瘤。但是，实际上肿瘤细胞转移是微米级的，二者相差倍，也就是说，当前的临床技术检测到肿瘤时，肿瘤病灶已经有数百万个肿瘤细胞。能不能更少量细胞出现时就可以检测到？能不能在几十个甚至单个癌细胞出现时就能精准地检测到？目前，微米级的肿瘤精准检测仍然是难题和挑战。
4、肿瘤诊断在指导治疗和预后的挑战
精准的肿瘤诊断是及时治疗癌症的先决条件。然而，由于诊断技术不足的限制，无法早期预诊，漏诊、误诊、假阴性、假阳性、无法检测等现象仍大量存在，严重影响癌症的治疗和预后，例如：
（1）胃肠道息肉常常被认为是良性肿瘤，但事实上，相当多的息肉手术后不久成为恶性肿瘤；
（2）多种肿瘤手术切除后仍然复发；
（3）乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、脑胶质瘤等固体肿瘤的肿瘤组织和正常组织之间有癌旁组织，界限模糊，很难精确定位手术位置；
（4）癌症耐药性问题。
03PNAS论文（）：cytocapsulartubes（CTs，隧道管）的发现与重要意义
肿瘤转移是癌症患者死亡的主要原因。认识肿瘤转移机制是临床诊断、治疗和新药开发的前提条件。但是，如前所述，目前最精确的检测癌症方法也仅在毫米水平，无法检测到微米水平的肿瘤转移路径。因此，迫切需要探究新的肿瘤转移机制、研发高灵敏度检测肿瘤转移的新技术，为新药研发奠定基础。
癌细胞在体内转移时，会遇到大量邻近细胞和细胞外基质（ECM），它们既是癌细胞迁移的基础，也是癌细胞远端转移的重要障碍。尽管科学家们已经提出了许多假设10-16，但仍然缺少统一的模型来解释癌症远端转移的具体机制。
年12月，哈佛大学医学院研究员TingfangYi博士与美国科学院院士、德国科学院院士、哈佛大学医学院教授GerhardWagner博士（同为通讯作者）在PNAS上发表了题为Cytocapsulartubesconductcelltranslocation的研究论文，该研究展示了一种全新的“细胞膜外巨型管状细胞器”，作者将其命名为cytocapsulartubes（CTs，中文名暂定为隧道管或CT管）。论文展示了该细胞器的模型图，并在3D细胞水平上用荧光显微镜、显微视频和透射电镜等展示了这种新的细胞器。
研究表明该细胞器可为细胞迁移提供独特的膜包裹的快速通道。他们进一步在小鼠肿瘤组织中显示了这种新的细胞器。该研究显示，这种细胞器可为细胞远距离移动提供新的快速通道。该新细胞器的发现拓展了人类关于膜包裹的细胞器或衍生结构的认知，可能为细胞生物学、癌症生物学及相关药物研发等领域的发展提供了新的。
04BioRxiv论文发表CT管在原位肿瘤和转移肿瘤的研究成果
在上述PNAS论文基础上，CytocapsulaResearchInstitute的TingfangYi教授和GerhardWagner教授继续进行了全面、系统、深入的CT管临床研究。近日（年5月17日），TingfangYi教授（通讯作者）与GerhardWagner教授在预印本平台BioRxiv上发表了题为CancerMetastasesofKindsofCancersviaCytocapsularTubes（种肿瘤通过CT管转移）的研究论文。该研究进行了新细胞器（CT管）的蛋白质组学研究，鉴定了种CT管的蛋白，筛选出了分子靶点蛋白CM-01，开发出了特异性识别新细胞器（CT管）的标志物蛋白的抗体，并在临床上检测了医院的名临床癌症患者、例实体瘤样本中的CT管分布状况，这些样本包括多达种癌症与30种实体组织与器官，包含癌组织、癌旁组织和转移性癌组织。
（本图片得到Dr.TingfangYi授权在本文中使用）该研究显示，正常组织中没有CT，大部分（86.6%）的良性肿瘤里没有CT管，而13.4%的良性肿瘤里存在CT管，作者认为该13.4%的传统方法检测到的“良性肿瘤”应该视为恶性肿瘤而得到治疗。值得注意的是，在肿瘤内部、癌旁组织、近处转移组织，远端跨器官转移都广泛存在成千上万密布的CT管。癌细胞可以通过膜融合进入其它癌细胞产生的CT管，并在CT管内部双向迁移，而且可得到CT管的保护而免受外界药物与免疫细胞的攻击。研究显示，这种高度弯曲的CT管，单根（3-6微米直径）的展开长度可以长达惊人的米（基于未发表的研究数据），虽然这种癌变细胞产生的细胞外CT管形成分子机制尚不明确，但是，上述发现为肿瘤长距离远端转移提供了足够新的理论基础与充分的物质基础。
在临床乳腺癌针穿刺样本检测中，清晰地显示了在不同的乳腺组织层中，CT管呈现出不同的CT管周期状态：完整的没有降解的CT管，降解后的粗的CT管丝，降解后的细的CT管丝。进一步，在乳腺癌亚型临床样本分析中，检测到传统临床免疫组化活检无法显示与无法看到的CT管。
（本图片得到Dr.TingfangYi授权在本文中使用）令人想象不到的是，在种被检查的实体癌样本中，CT管无处不在地、高密度出现封闭的CT管。同时，大量的CT管之间相互连接、互联互通，形成立体的、巨大网络结构，便于癌细胞经多个方向扩展至远端组织或器官，最终实现多方向、多位点的癌症转移。在肿瘤转移晚期，大量CT管出现降解，显示不规则，进而出现空洞（CTHole），但是余下的CT管仍然相连，形成稀疏的但仍具完备癌细胞多向转移功能的CT管网，展示了CT管网的强大抵抗力。
到目前为止，人们认为血管和淋巴管是肿瘤转移的主要途径。但是，在临床肿瘤患者的血液和淋巴液中却很少发现循环性肿瘤细胞。本研究发现，密布癌组织中的CT管数量大约是血管和淋巴管数量总和的倍，同时，在大约1万根血管/淋巴管中，大约只有1根在晚期癌症中出现CT管对血管的浸润，即只有一千万分之一的CT管浸入血管或淋巴管，释放癌细胞进入循环系统。因此，在癌症患者体内，绝大部分（约99.%）癌细胞是通过CT管与三维的CT网络进行快速、多方向、多位点转移的，只有极其少量、（数）亿分之一的癌细胞进入了血管或淋巴管。该研究直观地解释了为什么肿瘤已经转移、而循环系统中却很少发现癌细胞的现象。上述研究证明，大量CT管网络为癌症的相邻和远处癌症转移提供了最主要的生理途径，这种新发现的CT管（而不是血管或淋巴管）是肿瘤转移的主要途径。
在癌症诊疗和预后评估预后过程中，准确评估肿瘤细胞转移状态是至关重要的，但是到目前为止，还没有一种精确、定量的肿瘤细胞转移水平的评估系统出现。本研究描述的CT管为基础的癌症转移(CM)分级，可能有助于准确评估癌细胞转移状态，从而提高治疗结果。不过，为了利用CT管对肿瘤转移进行精确定性评估的可能性，还需要后续更多的临床分析。作者相信基于CT管的癌症诊断、药物研发和相关技术的发展显著改善癌症患者的早期诊断、治疗状况。
综上，该研究提出了一种全新的细胞器及其网络，为临床癌细胞转移提供了一种物理层面上的“膜封闭高速通道系统”。
多年来，科学家发现了多样的细胞间通讯物质交换方式。年，德国海德堡大学Hans-HermannGerdes团队在Science发文，介绍细胞间形成一种纳米级直径的管状交流通道的现象，称为Tunnelingnanotube（TNT）纳米通道。其后，多篇论文发现病毒、mRNA、microRNA、朊蛋白以及溶酶体、线粒体均可以通过这些透明的管道进行交流。在癌症细胞中，可见TNT管道数目增多，形成致密网状结构。不仅如此，科学家还发现胶质瘤细胞间存在另一种稍粗一些的管道，称为tumormicrotube肿瘤微管。有趣的是，出现放化疗耐受的肿瘤细胞的纳米管道和肿瘤微管数目更多，更容易形成网络。
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