（报告出品方/作者：中银证券，邓周宇）
CAR-T疗法简介：调动自身免疫系统，作用机制独特
CAR-T疗法，全称为ChimericantigenreceptorTcells，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是指经过基因工程改造过的，可以表达特定T细胞受体，用于免疫治疗的一类T细胞。CAR-T中的嵌合抗体给予了改造后的T细胞识别特定蛋白的能力，嵌合一词的解释是因为其抗体既具有抗原识别功能也具有T细胞激活功能。
CAR-T细胞源既可以是CD4+也可以是CD8+，两种细胞类型的比例为1:1，可提供协同抗肿瘤作用。CAR-T细胞可以来源于患者自身血液中的T细胞（自体），也可以来源于另一个健康供体的T细胞（异体）。为安全起见，CAR-T细胞被设计为仅对肿瘤上表达的抗原具有特异性，而健康细胞上不表达。在注入患者体内后，CAR-T细胞与癌细胞上的目标抗原接触时，CAR-T细胞被激活，然后继续增殖并具有细胞毒性。CAR-T细胞通过多种机制破坏细胞，包括其本身通过分泌穿孔素和颗粒酶，致使癌细胞裂解；同时通过分泌可影响其他细胞的因子（如细胞因子、白介素和生长），招募更多的免疫效应器发挥作用。
CAR-T细胞可以从患者自己的血液中制造，称为自体治疗，也可以从健康供体的血液中制造，称为同种异体治疗。目前上市的稳定安全的疗法均为自体治疗，同种异体治疗是CAR-T研究的一个热门方向。
生产CAR-T细胞的第一步是从人体血液中分离T细胞。在称为白细胞单采术（Leukapheresis）的过程中，使用血细胞分离器分离白细胞。然后分离和收集外周血单核细胞(PBMC)。然后将白细胞单采的产物转移到细胞处理中心。在细胞处理中心，特定的T细胞受到刺激，使其积极增殖并大量扩增。为了推动它们的扩增，T细胞通常用抗CD3、抗CD28抗体或是IL-2处理。扩增的T细胞经过纯化，通过逆转录病毒载体（通常是或慢病毒载体(Lentiviralvectors)），进行基因转导。因为载体的U3区域的部分缺失，技术的安全性能够得到保证。新型的基因编辑工具CRISPR/Cas9也能实现将CAR基因整合到基因组中的特定位点。经过培养，达到适合给药的细胞数后，放臵在含有二甲基亚砜（DMSO）的细胞冻存液中，然后在液氮环境下运输到治疗地点进行给药治疗。
患者在接受CAR-T治疗前，一般会在2-7天前接受淋巴细胞清除化疗（lymphodepletion），目的是通过清除免疫抑制因素创造一个有利于T细胞扩增的免疫微环境，防止免疫排斥，消耗体内白细胞数量，产生更多的细胞因子，腾出更多资源促进促进工程化CAR-T细胞的扩增。在临床应用方面，目前CAR-T疗法大多数的临床试验主要集中在血癌。CD19仍然是最流行的抗原靶点，其次是BCMA。年后开始探索其他抗原如CD20。目前上市的产品均是针对CD19和BCMA靶点。
第一个获批的治疗方法靶向CD19，该抗原广泛存在于B细胞癌症例如急性淋巴细胞白血病（ALL）和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。更多针对其他血癌抗癌抗原的CAR正在研究阶段，包括难治性霍奇金淋巴瘤中的CD30；急性髓性白血病(AML)中的CD33、CD和FLT3；和多发性骨髓瘤中的BCMA。除癌症外，尚在研究阶段的CAR-TReg细胞可能具有对特定抗原的耐受性，可用于治疗器官移植或狼疮等风湿性疾病。
CAR-T局限性与安全性回顾
相比于血液瘤，CAR-T在实体瘤中的应用有限。在实体瘤中，因其异质性，找到仅在癌细胞上高度表达的抗原具有相当的难度。CAR-T细胞也不能有效地运输到实体瘤块的中心，而且肿瘤微环境会抑制T细胞活性。
尽管目前没有针对实体瘤的CAR-T产品上市，在临床研究阶段部分产品有了不错的进展。科济药业的CT为全球首个且唯一进入到确证性Ⅱ期临床试验的实体瘤CAR-T细胞候选产品，在治疗胃肠道瘤中取得优秀的结果。今年5月9日，医院的沈琳教授团队在NatureMedicine上公布了CT的I期期中分析结果，整体ORR和DCR达到48.6%和73.0%，在胃癌患者中ORR和DCR达到了57.1%和75.0%。此前CT已获得FDA授予的“孤儿药”资格认定，“再生医学先进疗法”（RMAT）资格认定，EMA授予的“PRIME”认定。
CAR-T疗法常见的副作用包括细胞因子释放综合征和神经毒性
因为技术相对新，也缺乏长期的安全数据。当靶向的抗原在健康的组织上表达时，例如表达CD19的健康B细胞，会产生脱靶效应。常见的细胞因子释放综合征（Cytokinereleasesyndrome,CRS），是一种免疫系统被过度激活的疾病，与CAR-T相互作用后，巨噬细胞被激活，从而分泌趋化因子、细胞因子以及招募更多机体内的免疫效应器，进一步激活CAR-T，加剧机体的炎症反映。（报告来源：未来智库）
几乎所有接受CAR-T治疗都会出现这种症状。这种综合征的临床表现类似于败血症，伴有高热、疲劳、肌痛、恶心、毛细血管渗漏、心动过速和其他心功能不全、肝功能衰竭和肾功能损害。通常使用皮质类固醇和抗IL-6单克隆抗体来控制严重的细胞因子释放综合征。在一些少数治疗情况下，还会出现失语等神经毒性副作用，现称为免疫效应细胞相关神经毒性综合征（Immuneeffectorcell-associatedneurotoxicitysyndrome,ICANS）。
价格和生产周期限制技术大规模应用
我们认为，目前局限CAR-T在血液瘤方面大规模应用的因素主要是价格，其次是生产周期。CAR-T细胞疗法的治疗费用依旧居高不下，上市时间最长的两款药物Kymriah和Yescarta的治疗费用分别为37.5万美元和47.5万美元。国内上市的两款CAR-T药物售价也高达百万元之多，且目前未纳入国家医保，只有泰康、平安等商业保险有覆盖。但考虑到CAR-T的生产成本，费用并不算高，CAR-T需要在专门的良好生产规范(GMP)设施中进行复杂的细胞制造，而且是高度定制化的疗法，一人一批次，以及由于细胞因子释放综合征等风险，治医院护理。目前处于研究中的解决方案是通过生产“通用型”CAR-T产品降低成本，异体的问题是会产生免疫排斥以及宿主移植病（GVHD），解决方案是通过CRISPRCas9等基因编辑工具敲除或者破坏HLA和TCR相关功能基因。
生产周期方面，历经从病人取样、运输、生产及扩增、质量检测及放行，时间一般长达3周以上。对于一些晚期严重疾病患者而言，延迟治疗通常也会造成一定的问题。目前的阶段方案均处于临床阶段，比如诺华的TCharge平台和亘喜生物的FasTCAR平台通过简化激活和转导步骤，并把主要增殖阶段转移到人体内，实现仅需两天左右的制备期。
CAR结构设计灵活，不同组合可实现特定功能需求
CAR由四个模块组成：抗原识别区、细胞外铰链区、跨膜结构域和胞内T细胞信号结构域。这些元素中的每一个都具有不同的功能，并且可以通过组成蛋白质结构域的许多变化来实现CAR的最佳分子设计。
抗原识别区（BindingDomain）抗原识别域在于细胞外部，识别目标抗原，负责将CAR-T细胞靶向任何表达匹配分子的细胞。CAR一般由抗体的可变区（包括VH和VL）组成，通过linker组成单链可变片段（scFv）。scFV序列来自鼠或人单克隆抗体，也有缺失了VL段、尺寸更小的纳米抗体（Nanobodies）。研究过程中，常使用噬菌体展示技术构建scFV库。scFV的设计直接决定了CAR对抗原的特异性和亲和力，但是过高的亲和力会导致细胞的活化死亡（ACID）以及产生一定的毒性。除了scFV外，细胞因子、其他配体也可以作为胞外识别区，例如采用APRIL配体作为胞外抗原识别区靶向BCMA治疗多发性骨髓瘤。
铰链区和跨膜结构域（Hingeandtransmembranedomain）铰链区和跨膜结构域连接胞外抗原识别区和胞内信号结构域。铰链的存在提供了足够的灵活性减少了空间限制，而跨膜结构域将CAR整体固定在细胞膜上。这两者的特性也会一定程度上影响细胞因子的产生和ACID。（报告来源：未来智库）
胞内信号结构域（Intracellularsignallingdomain）胞内信号结构域通常包含激活结构域以及共刺激结构域。绝大多数CAR通过CD3ζ类免疫受体酪氨酸激酶通路激活CAR-T细胞，通过CD28和4-1BB等共刺激信号优化T细胞的功能性和持久性。共刺激结构域的选择会对T细胞的特性产生影响，比如CD28通路能更快地产生T细胞活性以及带来更快的衰竭，而选择4-1BB通路的T细胞增殖速度较慢，因此耐受性会有一定程度增加，毒性也会降低。CAR代际之间的区别主要体现在胞内信号结构域的设计：
1)第一代CAR仅包含一个CD3ζ激活结构域。2)第二代在第一代的基础上引入了一个共刺激结构域。目前批准上市的产品均属于第二代。3)第三代则是引入了多个共刺激结构域。第三代相比于第二代CAR表现出更好的效应功能和持久性。4)第四代CAR（又称TRUCK或armoredCAR）在第二代的基础上，连接了能增强抗肿瘤效应的因子，例如细胞因子、趋化因子、相关酶类等。
KYMRIAH、YESCARTA销售额持续上涨，CD19靶点竞争升温，BCMA靶点崭露头角
可以看到在国外，CD19的CAR-T产品开始有了一些竞争，KYMRIAH和YESCARTA作为第一和第二款全球上市的CAR-T药物，分别实现了年5.87亿美元和6.95亿美元的营收，增长率达到了23.8%和23.6%，实现了较为稳定的增长。Tecartus和Breyanzi在年销售额分别为1.76亿美元和0.87亿美元，表现温和。国内首款和第二款的产品也都是CD19靶点。相比之下，BCMA的CAR-T产品市场竞争会好一些。BMS公司的Abecma在去年3月上市的情况下，完成了年1.64亿美元的销售额。
国内“双轨制”监管CAR-T，法规逐步完善，20多家企业参与竞争
由于活细胞疗法的独特性，我国对CAR-T细胞疗法的政策进行了多次修订。自年起，经卫生部许可，所有自体细胞疗法包括CAR-T医院开展，也意味着CAR-T疗法在那时起是作为一种医疗技术进行监管。不过医院得到过卫生部的正式认可。在年，卫生部禁止了细胞疗法的临床应用，只允许细胞疗法以临床研究的形式开展，且必须向药监局提交IND申请才能开展项目。年12月的时候，药监局接受了首个来自传奇生物的CAR-TIND申请。
年2月，药监局明确CAR-T疗法为一种免疫细胞治疗类型。目前，对于CAR-T细胞治疗的技术大类体细胞治疗，我国采用“双轨制”监管，分别适用于其技术和产品两个方面。技术方面：作为医疗技术的CAR-T疗法，由卫健委监管，目前只限于在医疗机构进行临床研究；产品方面：药监局监管CAR-T产品，将其纳入药品上市审批流程。并且我国仍旧在监管方面进行着探索，相关政策依旧以“征求意见稿”、“试行”等形式发布，处于一个逐步走向全面和完善的过程中。
截止年5月，国内已有20多家企业参与到CAR-T产品的竞争中来，其中大部分是针对CD19靶点的。
中国非霍奇金淋巴瘤患者年增9.28万，CAR-T仍存在较大增长空间
恶性淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤以及急慢性白血病。根据《中国淋巴瘤治疗指南(年版)》，年全球新发非霍奇金淋巴瘤54.4万例，死亡病例达到26.0万例；中国年新发非霍奇金淋巴瘤9.28万例，死亡病例达到5.44万例。大部分非霍奇金淋巴瘤患者采用利妥昔单抗等抗体以及化疗药物做治疗，但通常会导致耐药性进而病情恶化，化疗也会造成全身毒性。而CAR-T疗法可以较好地解决目前疗法中存在的难题。
根据WHO在ACS上发表的文章，与CD19有关的几大非霍奇金淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、套细胞淋巴瘤（MCL）等约达到40%，我国CD19CAR-T疗法潜在治疗对象为每年3.7万人左右，假设因为价格、治疗意愿、医院护理水平等各个因素，最终能达到10%能接受CAR-T治疗，也就是市场空间大概为人。根据复星凯特和药明巨诺销售情况看，目前不到百人接受CAR-T治疗，仍存在较大的市场增长空间。
下面以国内上市的两款CAR-T药物以及美国上市的国产药物为例讲解CAR-T产品特征以及临床有效性。（报告来源：未来智库）
复星凯特——阿基仑赛注射液
阿基仑赛注射液（商品名奕凯达，英文商品名Yescarta，通用名简称Axi-Cel），是复星凯特引进美国Kite公司全球第二个获批的CAR-T产品Yescarta，获授权在中国进行本地化生产，于年6月23日首个获药监局批准上市的靶向CD19的产品。根据广东省药品交易中心挂网价格为万元/支。阿基仑赛用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成年患者。阿基仑赛是通过慢病毒载体转导，包含胞外鼠源抗CD19单抗、胞内CD3ζ信号结构域及CD28共刺激结构域的靶向CD19二代CAR-T细胞产品。
年Locke教授等人发表在Lancet的文章公布了ZUMA-1长期临床研究的结果，在中位随访长达27.1个月的时间里，名复发难治性大B细胞淋巴瘤患者实现了ORR达到83%，CR达到58%，中位PFS达到5.9个月。在中国的桥接试验中，ORR也达到了79.2%，显示出相似的临床有效性和安全性。
在上市近5年后，年4月1日，FDA批准了Yescarta用于一线化疗免疫疗法难治或一线化疗免疫疗法后12个月内复发的大B细胞淋巴瘤成年患者。在FDA报告中显示，此次批准基于的ZUMA-7研究是一项大型随机、全球多中心的III期研究，共有个患者纳入分析，在EFS、ORR、OS及PFS等指标上，单词注射的CAR-T药物显著优于传统的标准疗法（StandardofCare）。自此，临床优先级提高到一类推荐，可以算得上是CAR-T疗法发展过程中的一次里程碑。
药明巨诺——瑞基奥仑赛注射液
瑞基奥仑赛注射液（商品名倍诺达，通用名简称relma-cel，研发代号JWCAR）是上海药明巨诺生物科技有限公司在美国Juno公司Breyanzi（lisocabtagenemaraleucel，研发代号JCAR）工艺平台基础上自主研发的一款靶向CD19的自体CAR-T治疗产品，于年9月3日获国家药监局批准上市，根据广东省药品交易中心，挂网价格为万元/支。瑞基奥仑赛由自体CD4+andCD8+T细胞组成，慢病毒载体转导，CAR包含鼠源抗CD19单抗、CD3ζ信号结构域及4-1BB共刺激结构域的靶向CD19二代CAR-T细胞产品。
瑞基奥仑赛注射液用于治疗经过二线或以上系统性治疗后复发或难治大B细胞淋巴瘤的成年患者。根据药明巨诺年年度报告，在接近4个月的时间里，开具54张处方，完成了30位患者的回输，产生万元的收益，毛利达到万元，毛利率为29.4%。如果考虑到其他研发、销售和管理等费用，整体的收益并不高。药明巨诺在年年报中称年下半年毛利率将开始持续上升。瑞基奥仑赛注射液上市基于RELIANCE研究，有59例复发难治B细胞淋巴瘤患者参与研究。在17.9个月的中位随访时间中，中位无进展生存期（PFS）达到7.0个月，最佳客观缓解率为77.6%，最佳完全缓解率为51.7%，12个月总生存率(OS)为76.8%。
传奇生物——西达基奥仑赛
西达基奥仑赛，英文商品名CARVYKTI，通用名简称Cilta-cel，研发代号JNJ-。年2月28日获得FDA批准上市，5月26日获得欧盟批准上市。西达基奥仑赛是全球范围内继Abecma后第二款上市的靶向BCMA的CAR-T药物，用于复发性或难治性多发性骨髓瘤，也是首款在美国上市的国产CAR-T药物。西达基奥仑赛由慢病毒载体转导，CAR包含两种来源的单域抗体（sdAbs）、胞内CD3ζ信号结构域及4-1BB共刺激结构域，属于二代CAR-T细胞产品。
目前西达基奥仑赛的定价在46.50万美元，略高于Abecma的41.95万美元，从临床试验结果来看确实有支撑其更高定价的底气。年12月，强生与传奇生物在ASH更新了Ib/II期临床研究CARTITUDE-1的数据，在中位随访18个月过程中，97名受试者整体ORR达到97.9%，其中80.4%的患者实现了完全缓解（sCR）（注：年2月28日FDA更新的sCR数据为78.4%）。18个月PFS和OS分别为66.0%和80.9%。中位CRS发生时间是7天，大部分程度较轻。
虽然这两款BCMA的CAR-T产品没有做过头对头对照试验，但是根据两者在FDA上市监管书里所展示的ORR，sCR等有效性数据来看，CARVYKTI的优势明显。而且Abecma的mPFS是8.8个月，CARVYKTI目前的mPFS和mOS至今未达到，预计会均超过20个月。（报告来源：未来智库）
根据CARVYKTI上市监管书，多发性骨髓瘤是美国第二常见的血液系统恶性肿瘤，占所有癌症的1.8%和所有血液系统恶性肿瘤的17%。美国监测、流行病学和最终结果(SEER)登记处的数据估计，美国每年约有32,例新病例和13,例死亡。它占美国所有与癌症相关的死亡人数的2%。大部分患者接受标准类别的联合治疗后，最终会复发，而且有部分患者无反应。CD38单抗、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂等作用有限，最终进展成难治性疾病。根据达雷妥尤单抗在单药治疗难治性复发骨髓瘤的试验中，ORR为29.2%，仅2.8%患者实现CR。CAR-T药物相比之下显示出更优的临床效果，预测在多发性骨髓瘤的市场将进一步提升，用药优先度进一步提高。
（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）
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