原创姚雨濛金文婷等SIFIC感染官微
前言：中山感染探案系列至今共期，还是首次对同一病例进行第2次探案，是上一次的诊断有误吗？若有兴趣，请您参见中山感染探案第期（），回顾这位患者一年多前的诊治过程。
作者：姚雨濛金文婷马玉燕
审阅：胡必杰潘珏
一、病史简介
患者，女性，62岁，江西人，-08-24收入感染病科。
主诉：右侧臀部及大腿肿痛、破溃2月。
现病史：
年06月底，无明显诱因下出现右臀部隐痛，伴局部发红、硬结，未重视。
年07月初，出现发热，Tmax38.5℃，医院就诊，查白细胞14.3X10^9/L，中性粒%76.9%，予引流、换药，考虑皮肤软组织非结核分枝杆菌感染可能，07-12起予阿奇霉素0.25gqd+多西环素0.1gq12h+头孢美唑2gq8h+阿米卡星0.4gqd治疗，2周后体温转平，但期间右臀部、右大腿相继出现包块，逐渐增大，病灶红肿、疼痛，并破溃流脓。脓液涂片和培养无特殊发现。-07-31臀部脓液结核分枝杆菌、分枝杆菌菌种鉴定（PCR-反向点杂交）均阴性。
-8-因右侧臀部、大腿疼痛明显，破溃、渗液无好转，就诊我科。
既往史：年6月，因“反复发热1年，淋巴结肿大8月，皮疹2月”于我科诊断为播散性脓肿分枝杆菌感染，T细胞淋巴瘤待排，予阿奇霉素+多西环素+头孢美唑+阿米卡星治疗后体温平、淋巴结缩小、皮疹消退，治疗6月后调整为阿奇霉素+多西环素+左氧氟沙星治疗至年7月当地就诊。年1月，胸部CT提示右上肺新增斑片阴影，建议住院，患者拒绝。
二、入院检查（-08-24）
T37.0℃，P98次/分，R20次/分，BP/80mmHg。
神清，精神萎，痛苦貌，右侧臀部及大腿根部红肿，伴明显触痛，局部破溃、内有纱条填塞，取出纱条见少许黄色脓液流出，右侧腹股沟淋巴结轻度肿大，质韧，无压痛，余浅表淋巴结无肿大。心肺无殊。腹部平软，肝脾肋下未及。
血常规：WBC14.56?10^9/L；N%75.4%；PLT?10^9/L；Hb71g/L；
炎症标志物：CRP85.6mg/L；ESR85mm/H；PCT0.27ng/ml；
生化：ALT/AST13/18U/L；Alb28g/L；LDHU/L；IgG26.11g/L；IgEg/L；
隐球菌荚膜抗原：（-）；
抗HIV抗体(-)，梅毒抗体(-)；
胸部CT平扫：右上肺斑片、结节灶，较前部分增大，部分吸收。
浅表淋巴结彩超：右侧腹股沟淋巴结肿大（18?8mm）；颈部、腋窝及左侧腹股沟未见明显肿大淋巴结。
前方高能！
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三、临床分析
病史小结：患者老年女性，无明确免疫抑制基础，呈亚急性病程，主要表现为发热、臀部红肿硬结、脓腔形成伴自行破溃及疼痛，查血白细胞和中性粒比例、血沉、C反应蛋白升高，降钙素原水平正常，使用阿奇霉素+多西环素+头孢美唑+阿米卡星抗分枝杆菌治疗无效，已完善磁共振评估病灶性质及侵犯深度，右臀部及大腿肌肉及皮肤软组织感染诊断较明确，可能的病原体分析如下：
耐药的非结核分枝杆菌：患者入院前1年通过淋巴结组织mNGS诊断为脓肿分枝杆菌感染所致播散性非结核分枝杆菌病，阿奇霉素+多西环素+头孢美唑+阿米卡星治疗后体温平、原多发肿大淋巴结及皮疹消退，治疗6月后调整为阿奇霉素+多西环素+左氧氟沙星继续口服治疗，原先病灶吸收良好，但右臀部皮肤软组织感染持续进展，需要考虑耐药的非结核分枝杆菌引起新的感染。明确诊断需再次送脓液涂片找抗酸杆菌、分枝杆菌培养及PCR、脓液mNGS等。
普通化脓菌如金黄色葡萄球菌、厌氧菌等：皮肤软组织感染，病初有发热，需考虑金黄色葡萄球菌，甚至MRSA感染；之后出现较深的窦道，要考虑厌氧菌感染。但患者病程长达2月，近期无发热，无远隔部位的迁徙性感染病灶，伤口分泌物无臭味，故金黄色葡萄球菌或厌氧菌感染的可能性小。
其他低毒力的特殊病原体：对治疗方案“阿奇霉素+多西环素+左氧氟沙星”耐药的病原体，包括耐药的诺卡菌或真菌感染。确诊有赖于组织病理、常规微生物检查和分子基因诊断技术如mNGS。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
-08-25脓液送检涂片、培养及mNGS检测。每日脓肿病灶处换药。
08-26暂予阿奇霉素0.25gqd+左氧氟沙星0.6gqd+阿米卡星0.4gqd抗感染治疗。因臀部疼痛症状明显，一般情况欠佳，故未行气管镜下肺活检。臀部脓液数次涂片找细菌、找真菌、找抗酸杆菌及弱抗酸杆菌均阴性。
08-27臀部脓液mNGS结果：检出马尔尼菲篮状菌，种严格序列条。
08-28综合分析，右侧臀部皮肤软组织感染系马尔尼菲篮状菌引起的可能大，停抗NTM治疗，改为两性霉素B静滴抗真菌治疗（初始剂量每日5mg、10mg、15mg，08-31起20mgqd），同时两性霉素B浸泡纱条、填塞局部伤口治疗；
08-31脓液细菌培养均无阳性结果(08-24、08-25、08-26送检)。
09-03脓液(08-26送检)真菌培养回报：SDA培养基25℃见菌落生长，菌落最初灰褐蜡样、皱褶，背面产生红葡萄酒色色素，37℃暂无生长。结合菌落和镜下形态，符合马尔尼菲篮状菌。继续两性霉素B治疗。
09-07两性霉素B治疗后臀部病灶疼痛减轻，随访炎症标记物明显好转，臀部伤口渗出减少，其内见新鲜肉芽生长，脓腔深度变浅。住院期间无发热。
09-10患者无明确基础疾病或使用免疫抑制剂，却出现反复机会性病原体感染。予查抗IFN-γ自身抗体排除免疫缺陷，结果回报抗IFN-γ自身抗体阳性，滴度1：。
09-11因患者两性霉素B治疗后出现肌酐水平升高，且已两周两性霉素诱导治疗，改为伏立康唑0.2g,q12h,p.o.,抗真菌治疗。
09-14患者一般情况良好,臀部疼痛明显减轻，予以出院，嘱继续伏立康唑口服抗真菌治疗，门诊随访。
臀部病灶
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五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
右侧臀部及大腿皮肤软组织感染：马尔尼菲篮状菌引起
播散性脓肿分枝杆菌感染：累及全身多处淋巴结、皮肤，基本痊愈
抗IFN-γ自身抗体综合征
诊断依据：
患者老年女性，既往播散性脓肿分枝杆菌感染，有病原学诊断依据，抗NTM治疗后病灶吸收，考虑已治愈。本次病程2月，主要表现为发热、右侧臀部及大腿肿胀、疼痛、破溃流脓。查炎症标记物升高，臀部软组织MR：右侧臀部、大腿内后方肌群及皮下软组织感染，臀部脓液mNGS及真菌培养示马尔尼菲篮状菌，两性霉素B治疗后体温平、症状及炎症标记物好转，右侧臀部和大腿皮肤软组织马尔尼菲篮状菌感染诊断明确。血清抗IFN-γ自身抗体阳性，滴度1：，抗IFN-γ自身抗体综合征诊断明确。
六、经验与体会
引起皮肤软组织的常见病原体包括葡萄球菌与链球菌，直肠周围、会阴部及口腔周围感染常也可见革兰阴性杆菌与厌氧菌的混合感染，少见病原体包括非结核分枝杆菌、诺卡菌、隐球菌、芽生菌等。对于病情进展迅速、程度严重或是感染迁延病例，需完善血培养、脓液或拭子涂片及培养、病灶活检及影像学等检查评估病原体与鉴别病变性质，mNGS病原检测新技术，对于发现少见或罕见病原体，尤其是常规培养技术不能或不易发现的特殊病原体，具有重要意义。若患者反复出现感染，尤其是机会性感染病原体的感染，除需警惕地方病外，还应警惕基础存在各类免疫缺陷的可能。
马尔尼菲篮状菌（Talaromycesmarneffei,TM）旧称马尔尼菲青霉菌，为温度依赖性双相菌，在25~28℃为菌丝相(传播相)，37℃为酵母相(致病相)。仅有宿主为人和竹鼠。马尔尼菲篮状菌病多见于免疫力低下者，尤其是HIV感染者。流行于东南亚如泰国、越南等地区及我国南方的广西、广东、云南、香港等地。发病以春、夏季为主，雨季高发，篮状菌经空气-呼吸道传播，由肺入侵而血液播散，主要侵犯单核-巨噬系统，可累及多个器官，常见于肺、肝和皮肤，可侵犯血管形成菌血症。潜伏期长期不一，平均10周（1~40周）。起病隐匿、病情凶险，不及时治疗病死率极高（高达97%）。临床表现分为局限型和播散型，其中局限型以肺部感染为主，容易漏诊、误诊为肺炎、肺结核等。播散型最为常见，临床表现无特异性，常有发热、皮损、肝脾肿大、淋巴结肿大、呼吸系统症状等。非HIV感染者常有多样皮疹、溶骨性损害、呼吸道症状，而HIV感染者以消瘦、消化道症状、软疣样丘疹常见。
确诊金标准为培养获得马尔尼菲篮状菌。骨髓、皮肤活检物、肺泡灌洗液真菌阳性率高。为提高阳性率，应选取多种类型的标本进行培养。轻症患者的治疗选用伊曲康唑治疗12周。对于多脏器受累的中至重症患者，治疗包括两性霉素B2周的诱导治疗与伊曲康唑mgbid的巩固治疗10周。对于免疫抑制者，需在诱导治疗和巩固治疗后，伊曲康唑mgqd维持治疗直到细胞免疫功能恢复。无法耐受两性B和伊曲康唑者，可选用伏立康唑。
抗IFN-γ自身抗体综合征(anti-IFN-γautoantibodysyndrome)，亦称抗IFN-γ自身抗体阳性的成人免疫缺陷、获得性成人免疫缺陷，见于既往免疫力无异常的成人，患者具有可中和IFN-γ的自身抗体，Th1应答严重受损，存在胞内病原体（不仅胞内细菌）清除障碍。该综合征于4年首次报导，好发于东南亚国家和地区，无家族遗传性，为散发，患者多在30-50岁起病，常见播散性非结核分枝杆菌、非伤寒沙门菌、巨细胞病毒、马尔尼菲篮状菌、伯克霍尔德菌、水痘带状疱疹病毒感染等。产生抗INF-γ自身抗体具体原因不详，与遗传因素、特定HLA基因有关（HLAII类等位基因HLA-DRB1*16:02/DQB1*05:02,HLA-DRB1*15:02/DQB1*05:01)。据报道，我国广西的严重马尔尼菲篮状菌病例中抗IFN-γ自身抗体阳性者高达94.8%，死亡率较HIV阳性感染者高。即使接受抗真菌治疗，一部分患者仍发生持续、致死性感染。对于单纯抗感染治疗无效者，可使用抗CD20单克隆抗体（美罗华）以消除产生抗体的B细胞、降低自身抗体滴度、恢复内源性IFN-γ所介导免疫功能。
本例患者自首次起病至今2年余，前后2次分别通过淋巴结组织和脓液mNGS及培养，明确了播散性非结核分枝杆菌病和马尔尼菲篮状菌病的诊断，并通过进一步筛查抗体，最终确诊了导致其免疫缺陷的抗IFN-γ自身抗体综合征，通过初期两性霉素B诱导治疗，取得了一定的治疗效果，后期恢复情况仍需密切随访。
1.ChanJF,LauSK,YuenKY,WooPC.Talaromyces(Penicillium)marneffeiinfectioninnon-HIV-infectedpatients.EmergMicrobesInfect;5:e19.
2.BrowneSK,BurbeloPD,ChetchotisakdP,etal.Adult-onsetimmunodeficiencyinThailandandTaiwan.NEnglJMed;:-34.
3.GuoJ,NingXQ,DingJY,etal.Anti-IFN-gammaautoantibodiesunderliedisseminatedTalaromycesmarneffeiinfections.JEXPMED;.
4.BrowneSK,ZamanR,SampaioEP,etal.Anti-CD20(rituximab)therapyforanti-IFN-gammaautoantibody-associatednontuberculousmycobacterialinfection.BLOOD;:-9.
图文：小小
原标题：《探案丨反复发热谈瘤色变，一波三折又拨云见日！》