PREFACE前言
B细胞在发育、选择与功能中脱缰，会导致自身免疫疾病、恶性肿瘤、免疫缺陷和过敏。本章节将从B细胞异常引起的恶性肿瘤以及在研治疗药物角度分析这匹”脱缰的小野马“。
01B细胞肿瘤
在B细胞发育过程中，会发生V、D和J基因片段重组和α、δ、ε、μ、γ重排。在此过程中，RAG重组酶切开双链DNA，DNA重排后进行修复操作（非同源末端连接）。这个过程产生丰富的抗体库，但同时，这种断裂修复有可能引发染色体易位，引起B细胞肿瘤。
B细胞肿瘤是主要的淋巴瘤（占3/4），可分为前B细胞肿瘤和成熟B细胞肿瘤两大类。前B淋巴细胞可细分为前B淋巴母细胞淋巴瘤（pre-BLBL）和前B细胞急性淋巴细胞白血病（pre-BALL）。成熟B细胞肿瘤可分为B细胞慢性淋巴细胞性白血病（B-CLL）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、毛细胞白血病（HCL）、淋巴浆细胞样淋巴瘤（LPL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、滤泡淋巴瘤（FL）、结外粘膜相关淋巴组织边缘带B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、Burkltt淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤等。
图1.淋巴瘤的分类图（图片来源：wap.medix.cn）
B细胞肿瘤的功能很大程度上取决于其癌化前的B细胞分化阶段。
图2.B细胞分化与淋巴瘤的关系（图片来源：NEnglJMed;:-29.）
1.套细胞淋巴瘤（Mantle-celllymphoma,MCL）
MCL是侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)的一种罕见类型，发病率占B-NHL的2-10%。
成熟B细胞在RAG重组酶切割和胞苷脱氨酶（AID）刺激下，可能引起BCL2基因和CCND1基因易位，导致增殖过度，转变成套细胞淋巴瘤（MCL）。
2.Burkitt淋巴瘤、生发中心异常的弥漫性大B细胞淋巴瘤（GCBDLBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）
成熟B细胞接受Ag刺激后在辅助T细胞的激活下进入增殖状态，形成生发中心（GC）,GC由暗区（DZ）和亮区(LZ)两个隔区组成，GC是许多类型淋巴瘤的可能来源。由于基因易位导致的BCL6上调抑制下游p21和p27（阻滞细胞周期），下调MYC（抑制细胞的大小和代谢），下调ATR和p53（阻滞DNA损伤修复），下调BCL2和NFKB1（抑制细胞凋亡），另外，下调的IRF4抑制Blimp-1表达从而抑制分化。除此之外，失调的MTA3、SPIB、BACH2等都会下调Blimp-1抑制分化。IRF8异常上调导致AID表达增加，引起Ig体细胞置换和Ig调控子重置增加，这些异常调控导致生发中心细胞突变为恶性肿瘤。
DZ主要由成中心细胞（centroblast）组成，其在增殖过程中若发生的基因易位导致BCL等失调，会使正常B细胞突变成Burkitt淋巴瘤或生发中心异常的弥漫性大B细胞淋巴瘤（GCBDLBCL）。LZ主要由中心细胞（centrocyte）组成，其失去BCL6等调控，会突变成滤泡性淋巴瘤（FL）。
3.不同亚型的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）
弥漫性大B细胞淋巴瘤是最常见的淋巴瘤，占新发淋巴瘤的30-40%。基因表达谱发现，可将DLBCL分为三种亚型：GCBDLBCL，ABCDLBCL和PMBL。
前文提到，成中心细胞由于BCL2易位（抑制细胞凋亡），miR-17-92扩增（激活mTOR通路），PTEN和ING1缺失（基因组失稳），p53突变等失调作用，形成生发中心异常的弥漫性大B细胞淋巴瘤（GCBDLBCL）。
正常成中心细胞上调NF-κB通路，引起IRF4上调，促进浆细胞分化。然而浆细胞在增殖过程中若出现失调的BCL2扩增和NF-κB上调（抑制细胞凋亡），INK4A-ARF缺失（基因组失稳，抑制细胞衰老），上调AID（引起异常的调控子易位）的作用形成激活B细胞样异常的弥漫性大B细胞淋巴瘤（ABCDLBCL）。
胸腺B细胞中Chromosome9p24扩增子引起PDL2上调（抑制免疫检查点）和JAK2上调（抑制细胞凋亡），SOCS1突变或缺失也会引起JAK2上调抑制细胞凋亡，失控的NF-κB上调也会抑制细胞凋亡。这些异常的调控引起胸腺B细胞突变为原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBL）。
02治疗药物
惰性B细胞淋巴瘤主要包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、滤泡性淋巴瘤（FL）1-3A级、边缘带淋巴瘤（MZL）。惰性B细胞淋巴瘤发展缓慢，仅需对满足治疗指征的患者进行治疗。其主要的治疗包括化疗+利妥昔单抗、靶向治疗、干细胞移植等。
针对侵袭性B细胞淋巴瘤（DLBCL、套细胞淋巴瘤、B细胞淋巴母细胞淋巴瘤）的初次治疗采用R-CHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松化疗）的标准治疗。
主要的治疗药物包括抗体药（CD19,CD20,CD22,CD40等），抑制信号通路药物（布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂BTKi，脾酪氨酸激酶抑制剂SYKi，Bcl-2抑制剂，蛋白酶体抑制剂）和干细胞抑制与细胞治疗。下篇将对各药物进行分析，敬请期待。