编译整理：魏建国，王强
鉴别诊断及图例赏析-非甲状腺相关病变
5.神经内分泌肿瘤（低级别和高级别）
头颈部神经内分泌肿瘤并不像呼吸道和胃肠道相应肿瘤那样常见。该组肿瘤常表现为黏膜下肿物，最常见受累部位是喉部。与其他部位神经内分泌肿瘤相比，头颈部者罕见分泌激素。
图7.神经内分泌肿瘤：（A）位于鳞状黏膜下的神经内分泌瘤。（B）神经内分泌瘤中的巢状生长，细胞核有神经内分泌肿瘤的特征。（C）神经内分泌癌中的小细胞癌；（D）神经内分泌癌，免疫组化表达Syn。
该组肿瘤的鉴别诊断范围较广，包括副神经节瘤、嗅神经母细胞瘤、淋巴上皮癌（如鼻咽癌）、基底样鳞状细胞癌、NUT癌、Ewing肉瘤、横纹肌肉瘤、淋巴瘤；免疫组化非常关键。
6.副神经节瘤/中耳神经内分泌肿瘤（中耳腺瘤）
副神经节瘤是来源于副神经节中主细胞的高分化神经内分泌肿瘤。在头颈部的最常见发生部位是主动脉体；其临床表现取决于具体部位，但一般为肿物形成，罕见情况下可能会有功能性表现。副神经节瘤大部分为散发，有30-40%为综合征相关。最常见突变为SDHx，且可通过免疫组化中相应标记胞质着色缺失进行突变病例筛查。该肿瘤还可见于遗传性副神经节瘤病、VHL病、神经纤维瘤1型、多发性内分泌肿瘤2型。
该肿瘤形态学表现为主细胞为主、两种细胞类型，主细胞呈巢状、周围有支持细胞。有栓塞治疗病史的病例可能会有局灶坏死。免疫组化方面，有报道称GATA3阳性且结果不一，这可能会导致和甲状旁腺病变的混淆。与其他神经内分泌肿瘤相似，副神经节瘤也可为降钙素阳性。
根据风险分层方案，有人提出了恶性副神经节瘤的诊断标准，如肿瘤较大（5cm）、有SDHB突变；但只有转移至无副神经节的部位才是诊断恶性的最佳证据。
图8.副神经节瘤，免疫组化显示其中的支持细胞。
中耳的神经内分泌肿瘤（此前称为中耳腺瘤）也需注意和副神经节瘤鉴别。该肿瘤发生于中耳黏膜，具有上皮和神经内分泌分化，不过并无支持细胞。该肿瘤局灶侵犯而无转移，因此属于高分化神经内分泌肿瘤范畴。
图9.中耳神经内分泌瘤（NET）。
7.嗅神经母细胞瘤
嗅神经母细胞瘤细胞瘤发生于鼻腔上部，常以筛板为中心、并有颅内侵犯。该肿瘤为神经外胚层来源，再现神经分化，其形态学取决于具体级别。目前所用的Hyams分级方案也有预后预测的意义：低级别（I/II级）分化最好，细胞为小圆形，背景为神经纤维基质，呈分叶状表现，有HomerWright假菊型团，无坏死，无细胞核非典型，无显著核分裂；而高级别（III/IV级）者分化差，与神经内分泌癌可能有重叠，无明显分叶状表现，无神经纤维基质，有坏死，核分裂活性增强，细胞核多形性显著，有Flexner-Wintersteiner菊型团。高级别嗅神经母细胞瘤也可表达CK，且可出现异源性分化（如上皮和间质性成分，也包括横纹肌样分化），且支持细胞数量少。
图10.嗅神经母细胞瘤，图示巢状结构和高倍。免疫组化为Syn（C）和AE1/AE3（D）。
低级别嗅神经母细胞瘤的鉴别诊断相对简单，具体如中枢神经系统胶质瘤、异位垂体的神经内分泌肿瘤、副神经节瘤、神经内分泌肿瘤。高级别嗅神经母细胞瘤的鉴别诊断较为复杂，根据其小圆形蓝染的形态，需注意鉴别鼻窦未分化癌、小细胞癌、横纹肌肉瘤、畸胎癌肉瘤、Ewing肉瘤、淋巴瘤、恶性黑色素瘤、NUT癌等。关键在于仔细的形态学识别、免疫组化证实有支持细胞；且要注意密切结合临床和影像学。
8.异位垂体神经内分泌肿瘤
该肿瘤极为罕见，鼻窦活检标本中可误判为其他的神经内分泌肿瘤。除形态学和常规免疫组化鉴别外，垂体激素相关指标免疫组化还可对这一类肿瘤进一步分类。
图11.异位垂体腺瘤形态学及免疫组化Syn（C）和CAM5.2（D）。
该肿瘤诊断中的主要挑战在于确定有无可能是垂体原发，此外还要注意鉴别神经内分泌分化的肿瘤（如嗅神经母细胞瘤、副神经节瘤、神经内分泌癌）和其他程度不等表达神经内分泌标记的肿瘤（如恶性黑色素瘤、鼻窦未分化癌、其他小圆形蓝染细胞肿瘤）。形态学及一组免疫组化指标一般都可做出鉴别。
9.坏死性涎腺化生
该病变最常见于硬腭，但也可见于其他的小涎腺所在部位，且很可能会被误判为癌。其机制为放疗所致的创伤或梗死，小涎腺导管及腺泡出现鳞状化生，由此导致的鳞状上皮巢状结构可类似浸润性鳞状细胞癌。鳞化的表现可为散在，因此与黏液细胞及中央的管腔混杂在一起，后者腔内可有中性粒细胞碎屑。
坏死性涎腺化生中的鳞状上皮一般形态温和，但退行性变区域可有显著非典型。该病变的其他特征还有：相邻小涎腺有梗死，黏液溢出，上方黏膜有假上皮瘤样增生，背景为伴溃疡的炎症。
图12.坏死性涎腺化生。广泛涎腺化生的基础上，伴坏死。
该病变需鉴别浸润性鳞状细胞癌和黏液表皮样癌：前者的鉴别主要在于涎腺小叶结构是否还存在、并评估细胞学异型性，必要时可多切片观察，但组织保存欠佳的情况下会很困难；后者主要在于低级别黏液表皮样癌呈浸润性生长，常为囊性，且病变中有明确的杯状细胞。
虽然免疫组化可证实坏死性涎腺化生病灶周边有肌上皮，但鳞状细胞癌侵入小涎腺导管时也可如此。浸润性鳞状细胞癌不表达CK7，坏死性涎腺化生中残余的小涎腺为阳性，黏液表皮样癌CK7弥漫阳性，但并无肌上皮细胞。有研究表明，低级别黏液表皮样癌中FISH检出MAML2阳性的比例高达80%，可用于鉴别。
10.脑膜瘤
脑膜瘤大部分发生于颅内，但也可发生于颅外的头颈部、伴或不伴颅内成分。脑膜瘤的诸多亚型中，有两种可呈巢状：脑膜皮型、过渡型；发生于头颈部的脑膜瘤最常见为前者。
图13.脑膜瘤，脑膜皮型，图示轮辐状结构。
脑膜瘤需注意鉴别副神经节瘤、癌、恶性黑色素瘤、中耳神经内分泌肿瘤。密切结合临床、详尽形态学分析、加做免疫组化可以做出鉴别。分子遗传学方面，脑膜皮型脑膜瘤有AKT1pE17K突变、TRAF7突变、或SMO突变及PIK3CA突变；过渡型脑膜瘤则有22q缺失及NF2突变。
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往期回顾：
头颈部病理十大-巢状结构病变十大鉴别诊断（一）
头颈部病理十大-巢状结构病变十大鉴别诊断（二）