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斯丹赛联合创始人兼总裁吴昭
斯丹赛联合创始人兼总裁吴昭受邀在论坛上做了题为《实现从0到1：CAR-T细胞治疗实体瘤的挑战与突破》的分享。吴昭表示，近年来CAR-T技术发展迅猛，在治疗血液瘤上获得了非常不错的成绩，但当大家开始将CAR-T技术应用于实体瘤治疗时却纷纷折戟，因为挑战很大——包括扩增、浸润和迁移、肿瘤微环境以及持久性等方面的问题。
但办法不是没有，大家开始从各个角度去解决实体瘤遇到的问题，包括斯丹赛。她介绍到，目前通过不断的技术迭代，斯丹赛的CoupledCAR技术已解决了CAR-T治疗实体瘤中的几个关键问题；另外，基于该技术平台，公司已开发了分别针对多个适应症的不同管线，其中针对结直肠癌的产品管线已在国内临床试验中取得到了不错的数据，并且该产品的美国一期临床已经启动，首例受试者已完成单采和细胞的生产。未来，除了在CAR-T治疗实体瘤疗效上的努力外，公司也希望在保证疗效的前提下通过布局同种异体平台进一步降低成本。
以下是吴昭的演讲内容，经36氪编辑发布：
大家下午好，我是来自斯丹赛的吴昭。首先非常感谢36氪的邀请，给我这样一个机会跟大家做分享和交流。给我的主题很大，我尽可能的从行业从业者的角度给大家做一些分享，希望给大家带来一些新的视角。
CAR-T细胞治疗实体瘤的挑战
CAR-T细胞治疗，大家已经都不陌生了，从年CarlJune实验室第一次证明CAR-T在血液瘤中有效，年被Science评为十大科技突破之首，十余年来的发展非常迅猛。在血液瘤中，CAR-T疗法先后在白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等都呈现出了非常好的效果。CAR-T疗法的销售数据也是逐年大幅上涨，年的销售额已经超过17亿美金，对于一个新型的治疗技术和产品来说，是一个不错的成绩。
CAR-T疗法虽然在血液瘤里有非常好的疗效，但血液瘤仅占恶性肿瘤的10%，另外的90%是实体瘤。当在血液瘤中成功后，大家开始将CAR-T技术应用于实体瘤治疗但是没有获得预想的效果。
CAR-T在治疗实体瘤时面临和血液瘤治疗不同的挑战：
除了靶点之外，第一点，CAR-T在血液系统里无法与抗原结合，所以难以在血液系统里实现有效的扩增，有效扩增是实现良好疗效的前提，无法扩增势必不能达到良好的疗效；
第二点，CAR-T对肿瘤组织的浸润能力不足，因为与血液瘤不同，实体瘤位于某个固定的病灶部位，所以CAR-T需要在血液中扩增后再迁移到肿瘤部位，迁移不足也不能获得疗效。
第三点，即使有少量的细胞进入肿瘤组织，能否抵抗住肿瘤微环境（TME）对免疫细胞存在的抑制作用，进入的CAR-T细胞如何抵御免疫抑制的环境，达到很好的疗效也是一个很大的挑战。要想获得好的疗效，就要解决这些问题。
第二代CAR-T技术在实体瘤中早期的尝试都遇到了挫折，截至到年的22项实体瘤的CAR-T细胞治疗临床试验，涉及到神经系统肿瘤、胃肠道肿瘤、肺癌等，但ORR仅仅9%左右，在胃肠道恶性肿瘤几乎是没有效果的。所以很多人开始怀疑，那CAR-T到底是不是不能治疗实体瘤？是不是只能治疗血液瘤？
大家开始尝试探索CAR-T以外的其它的细胞疗法，包括CAR-NK、TCR-T和TILs。从机理上来说，这些细胞疗法各有优劣，都很有前景，但事实上疗效才是检验是否work的金标准。除了CAR-T目前在血液瘤里面已经有8个产品上市之外，其它的疗法没有任何一款产品上市。
美国（Iovance公司）的一款针对于黑色素的TILs产品，可能今年年底会获批。Iovance的产品在黑色素瘤的ORR约为40%左右，相比传统疗法有改进。TILs虽然在热肿瘤（如黑色素瘤）里有比较好的疗效，但是在冷肿瘤中，如结直肠癌、胰腺癌，治疗效果很差，这也是为什么TILs虽然研究历史与CAR-T相当，但是一直没有真正好的产品在胰腺癌或者结直肠癌里面能够work。
总之，不管是哪一种疗法，哪一种产品，临床疗效才是检验产品是否work的金标准。
斯丹赛制图
回顾CAR-T细胞治疗的发展历史，CAR-T治疗血液瘤也不是一帆风顺。
第一代CAR-T技术是年由以色列科学家Eshhar发明的，但是并不work，后续经过了大量的研究和改进，如引入一个共刺激结构域如CD28、4-1BB这样的结构，包括后来提出的第三代技术等等。事实上，从CAR-T技术的提出到年被证明在血液瘤上面展现好的疗效，已经花了近20年时间；到年诺华的全球第一个CAR-T药物的上市，也走了将近24年。CAR-T疗法在血液瘤的疗效也不是一开始就展现出来的，是科学家们经过长期的摸索之后，CAR-T才慢慢展现出了好的疗效。在白血病里成功以后，启发大家做淋巴瘤，做骨髓瘤，一个一个血液瘤的适应症被攻克。
从CAR-T研究的历史，大家可以看到，为什么没有在实体瘤里看到像血液瘤这样好的效果？因为我们用的还是老的技术。
如果我们在结构上做一些改造，加一些增强的元件等等，是不是可以达到和血液瘤一样好的效果呢？事实上，有跟我们公司一样想法的这么一群公司和研究机构，相信CAR-T是可以治疗实体瘤的，这是最近两三年里面的一些公司和一些研究机构的研究成果。
斯丹赛制图
大家试图从各个角度去解决实体瘤遇到的问题，比如说BioNTech通过CAR-T和mRNA联合使用，去治疗睾丸癌和卵巢癌，主要原理是通过mRNA转导抗原，抗原提呈细胞呈递抗原从而激活CAR-T，让CAR-T扩增。MSKCC将CAR-T和PD-1抗体联用等等，事实上有很多的公司在CAR-T治疗实体瘤的路上做过各种不同角度的研发。
解决CAR-T治疗实体瘤中的关键问题
接下来，着重从我们的一些工作，给大家展示在实体瘤上的研究。
斯丹赛也是从血液瘤研究开始的，公司在年就想在实体瘤上做一些成绩，所以从年开始到年，我们对技术做了4次的更新迭代。
针对实体瘤上面遇到的困难，包括扩增问题、浸润和迁移的问题、肿瘤微环境的问题以及持久性的问题，斯丹赛通过不断地技术更新迭代，去增强实体瘤CAR-T的功能，增强肿瘤微环境的杀伤能力和体内的持久性。并且我们每一代技术，都是通过临床验证，确认是不是真的有效果？发现效果有改进但是不够，继续更新迭代，发展了第四代、第五代、第六代，直到在第六代（我们内部叫第六代了）技术看到显著的疗效，这就是我们的CoupledCAR技术。
所以我们认为，目前我们的CoupledCAR技术已经解决了CAR-T治疗实体瘤中的几个关键问题。
接下来，主要是给大家展示一下我们基于CoupledCAR技术平台开发的产品的临床数据。
斯丹赛的第一个产品是针对结直肠癌，结直肠癌是一个比较大的市场，不管是发病率还是死亡率都很高。国内每年死亡人数将近20万，在美国每年死亡人数5万左右。结直肠癌在全球都是大的癌种，市场很大，患者很多。但患者有一个很尴尬的局面，可用药物非常少，肠癌病人，除了手术切除和一线化疗，二线化疗两种标准的治疗方式，到了三线基本上就没有太多可用的药了。
目前，美国批准了两个三线药物瑞戈非尼和曲氟尿苷/替吡嘧啶，但两个药物的效果都很有限，ORR为1%-1.6%，中位总体生存期(mOS)为6-8个月。三线的肠癌患者生存时间半年左右，可能患者还很年轻身体状况还很好，但是无药可用。这是我们选择结直肠癌作为CAR-T治疗实体瘤的第一个适应症的原因。
关于靶点的选择，我们选择了GCC(也称GUCY2C)，那么我们为什么选择GGC这个靶点？一个是因为这个靶点在结直肠癌中高表达，80%的结直肠癌患者表达这个靶点，第二个原因是这个靶点在正常组织的表达仅限于肠道内腔上皮细胞，特异性非常好，代表它安全性很好，所以基于这两个原因，我们选择这个靶点来推进我们的临床试验，我们把这个靶点和CoupledCAR技术相结合，形成了我们治疗结直肠癌的产品。
我们通过医疗技术临床试验在临床上做了概念验证，入组并收集了35例晚期结直肠癌的患者的数据，有几个信息可以与大家分享：
第一，从治疗线数上，我们试验中入组的基本是三线或者三线以上的患者，经过了充分的标准治疗，是一群晚期的末线肠癌患者。
第二，目前的两个三线药物的mOS是6-8个月，也就是半年左右。我们患者的mOS已经超过了13个月，mOS已经比三线药物延长了一倍多，并且还在不断的往后延长。目前的疗法已经使患者获益超过了标准三线疗法的一倍。
第三，剂量与疗效存在着相关性，高剂量组的ORR为50%，要优于低剂量组的15%，但即使是低剂量组的ORR都远高于三线药物，历史上没有任何一个结直肠癌药物针对晚期结直肠癌患者能够有这么好的疗效。
案例数据分享（斯丹赛制图）
简单案例分享：这是一个患者，虽然是肠癌但肿瘤转移到了肝和肺，并且有多个转移病灶。回输CAR-T后，第一个月，肿瘤大大的缩减，第三个月肿瘤持续缩减，这个疗效是非常好的。
这是另外一个患者，也是一样的，肠癌的肝部转移，肝是一个优先转移的部位，患者都有这样的情况。
案例数据分享（斯丹赛制图）
CoupledCAR解决了实体瘤扩增、浸润的问题，解决了免疫微环境抑制的问题。同时CoupledCAR是一个平台技术，理论上可以用于多个不同的适应症。我们把结直肠癌的靶点换成了前列腺癌的靶点，形成了治疗前列腺癌的产品，这个管线我们也有了一些初步的数据，目前是有三个病人的数据，都显现了产品的良好的安全性和疗效。从影像学的评估以及PSA指标来看，效果确实都很好，所以这个产品会是我们向美国FDA递交的第二个产品。
CoupledCAR技术平台产品管线（斯丹赛制图）
总结一下，我们的肠癌产品已经在美国拿到了快速通道的资格，在美国已经入组第一个病人，已经完成单采和生产。接下来，我们在美国是一个重复验证国内数据的过程。第二个管线—前列腺癌，我们也有一些初步的数据来证明CoupledCAR的有效性和可扩展性。目前我们已经实现了从0到1，1到2的突破，我们希望能够让CoupledCAR平台技术拓展更多的适应症。因此我们正在一步步扩增产品管线，证明概念在临床上安全有效后，推进正式的注册临床。
除了在CAR-T治疗实体瘤疗效上的努力外，未来我们希望在保证疗效的前提下，通过布局同种异体平台进一步降低成本。目前我们会先把实体瘤的管线夯实，验证了我们的技术后，保证疗效的情况下，去进一步降低成本，以惠及更多的病人。
最后，今天是一个10倍+增长潜力的大会，我想细胞治疗，CAR-T疗法这个领域，绝对是一个10倍+增长潜力的领域，可能讲倍都不过分。我们要的是两个东西，一个是信心，一个是坚持，有了这两点我们就有了未来，谢谢。