摘要
目的：通过气道播散(STAS)是原发性肺癌的一种独特的侵袭模式。然而，关于肺转移瘤(PMs)中的STAS知之甚少。本研究旨在探讨PMs中STAS的发生率以及STAS与临床病理特征的关系。
方法：回顾性分析年6月至年12月在我院行肺转移瘤切除术的例患者。对40例结直肠癌(CRC)PM患者进行生存分析。
结果：33.1%（例中42例）患者发现STAS。STAS见于各种原发癌、乳腺癌、肾细胞癌、胆管癌、骨肉瘤和软组织肉瘤，但发病率各不相同。来自上皮组织的PM比来自间质组织的PM具有更高的STAS发生率(45%vs11%，P0.)。老年(P=0.)和原发部位(P0.)与STAS显著相关。通过多变量分析显示，在结直肠癌的PMs患者中，STAS的存在是较短的无复发生存期(HR10.25，P=0.)和较差的总生存期(HR4.75，P=0.)的独立预测因子。
结论：STAS可能是一种肺特异性肿瘤侵袭模式，STAS在不同来源的PMs中常见。来自上皮组织的PMs中STAS的发生率明显高于间质组织。STAS的存在是结直肠癌PM患者预后不良的独立预测因素。
关键词：气道播散，肺转移性瘤，结直肠癌，原发部位，预后
引言
肺是多种恶性肿瘤最常见的转移部位，包括结直肠癌(CRC)、骨肉瘤和软组织肉瘤、恶性黑色素瘤、生殖细胞肿瘤、乳腺癌和肾癌[1-3]。在筛选过的肺转移瘤患者中，肺转移瘤切除术现在被广泛接受作为跨学科治疗的一种实用的治疗干预措施。先前的研究报道了肺转移瘤切除术后总体生存期和无病生存期的相关改善，5年生存率在20%-40%之间[1,3]。切除的完整性、原发肿瘤类型和组织学类型、无病间隔、肺转移和淋巴结转移的数量和切缘是肺转移切除术患者的预后指标。然而，肺楔形切除术后，即使病理完全切除后，也会发生局部复发。
经气道播散(STAS)是一种新的肺癌侵袭方式，最早由Kadota等人于年命名[6]。STAS被定义为微乳头状巢、实性巢或单个细胞散布在主肿瘤边缘以外的空间内，即使仅存在于距肿瘤边缘的第一个肺泡层[6，7]。STAS是肺癌患者较差的无复发生存率(RFS)和总生存率(OS)的独立危险因素[6，8-10]。然而，对于STAS在肺转移瘤(PM)中的作用却知之甚少。只有一项研究报告STAS与结直肠癌的PMs预后不良和手术切缘复发有关[11]。其他来源的PM中的STAS仍然未知。
在这项研究中，我们调查了PMs患者中STAS的发生率以及STAS与PMs临床病理特征的关系。同时，探讨STAS对结直肠癌PM患者的预后意义。
患者与材料
伦理声明
这项回顾性研究得医院机构审查委员会(编号PHB)的批准，知情同意被放弃。
患者队列
我们回顾性选择了在年6月至年12月期间在我们机构接受手术的符合条件的PMs患者。原发肿瘤不明的患者被排除在这项研究之外。共有名患者被纳入进一步研究。在结直肠癌患者中，4例接受了1次的转移瘤切除术。我们中心根据PM的数目、大小和位置分别行楔形切除、节段切除和肺叶切除。当已知肿瘤产生明显的淋巴结扩散时，或当PM位于肺叶中心位置时，进行淋巴结评估，以指导可能的后续化疗。后续随访信息通过电话采访进行。电话访谈每3个月进行一次。所有复发均经临床、放射学或病理检查证实。肺转移瘤切除间隔定义为原发癌至PMs手术之间的时间间隔。结直肠癌PM患者在肺转移切除前1个月内检测血清癌胚抗原水平。癌胚抗原参考值5.0ng/ml。
组织学评估
苏木精-伊红染色的切片由病理学家（YuanyuanZhang）复查，他对临床特征和结果不知情。肿瘤STAS被定义为在主肿瘤[6]边缘外的肺实质气腔内的肿瘤细胞。主肿瘤的边缘被定义为肿瘤的外缘，通常通过低倍组织学检查[8]检测到。为了避免在肿瘤解剖过程中与人工分离的细胞混淆，只有当肿瘤细胞在远离肿瘤边缘的气道空间中连续出现分离的小簇，且其分布与肿瘤边缘的总体结构一致时，才被视为STAS。平均每个肿瘤分析了6块石蜡切片和15张载玻片。接受节段切除术和肺叶切除术的患者比只接受楔形切除术的患者有更多的石蜡切片和玻片。
统计分析
变量间的相关性用分类变量的卡方检验和连续变量的非配对样本Student’st检验或Wilcoxon检验进行统计分析。RFS被定义为从第一次转移瘤切除到疾病复发或死亡的时间。OS被定义为从第一次转移瘤切除到死亡或最后一次随访的时间。使用Kaplan-Meier方法估计RFS和OS，并使用log-rank检验进行比较。多因素分析采用COX比例回归模型，其中变量P0.2。双侧P0.05为有统计学意义。所有分析在R软件(版本3.6.1；R开发核心团队)和SPSS软件(版本22.0；IBMCorporation，Armonk，NY，USA)中执行。
结果
患者的临床病理特点
对例经手术切除的PMs患者进行了分析，其详细的临床病理特征见表1。例患者的平均年龄为48岁(13-82岁)。超过一半的患者是男性(n=73)。原发癌来源于上皮性组织80例，其次为间质组织45例，恶性神经鞘瘤2例，恶性黑色素瘤1例。肢体(n=44)、结直肠(n=40)、乳房(n=9)和肾脏(n=9)是PMs常见的原发部位。超过70%的患者(n=90)接受了亚肺叶切除术(楔形切除或节段切除)。超过一半的患者(n=76)接受了淋巴结采样或清扫，但只有9例患者证实有淋巴结转移。
STAS的发生率及其与临床因素的关系
在例患者中，42例(33.1%)有STAS。在结直肠癌(25/40)、乳腺癌(4/9)、肾细胞癌(1/9)、胆管细胞癌(1/1)、膀胱癌(2/3)、食道癌(1/3)、胃癌(1/1)、腮腺癌(1/2)、恶性黑色素瘤、骨肉瘤和软组织肉瘤(6/44)的PM中可观察到STAS。STAS多见于老年患者(65岁，P=0.)。值得注意的是，STAS与原发癌的组织来源(P0.)和部位(P0.)显著相关(表2)。起源于上皮组织的PMs的STAS发生率高于起源于间质组织的PMs(45%vs11%，P0.；图1B)，而超过一半的结直肠癌患者的PMs中存在STAS(62.5%)。因此，我们进一步分析了这两个亚组的STAS。
在上皮性肿瘤患者中，STAS的出现始终与年龄(P=0.)和原发部位(结直肠癌发生率最高，P=0.)显著相关(n=80；补充资料，表S1)。双侧PMs患者的STAS发生率较高(P=0.)。然而，在结直肠癌患者中，未发现STAS与临床因素之间的显著关联(n=40；补充资料，表S2)。有STAS的患者比无STAS的患者有更频繁的局部复发(20%比6.7%，P=0.)
STAS对结直肠癌PM患者预后的影响
术后中位随访期为38.3月(10.1-.4个月)，中位肺转移瘤切除间隔为24个月(3-76个月)。在40例患者中，19例(47.5%)在肺转移瘤切除术后复发。STAS的存在与较差的RFS相关[HR=8.，95%CI：1.96-37.35，P0.；图2A]。单因素分析显示，多个PM是复发的危险因素(HR=3.33，95%CI：1.10-10.08，P=0.；表3)。双侧PMs患者的RFS较差(HR=2.36，95%CI：0.92-6.01，P=0.)。多因素分析显示，STAS的存在与RFS缩短独立相关(HR=10.25，95%CI：2.29-45.76，P=0.；表3)。此外，伴有STAS的患者的OS显著低于无STAS的患者(HR=4.51，95%CI：1.01-20.26，P=0.；图2B)。多因素分析显示，STAS是OS恶化的独立危险因素(HR=4.75，95%CI：1.02-22.10，P=0.；表4)。
讨论
近年来，新的证据不断表明，STAS是一种新的肿瘤细胞转移模式，与肺癌的预后相关[6，8-10，12]。然而，STAS及其在PM中的作用仍不清楚。在本研究中，我们发现STAS广泛存在于不同类型原发癌的PM中，提示STAS可能是一种肺特异的肿瘤侵袭模式。STAS与PMS的原发部位(以结直肠最高)和上皮组织来源有关。在结直肠癌PMs患者中，STAS是RFS和OS恶化的独立预测因子。
STAS在年世界卫生组织(WHO)对肺癌的分类中被描述为一种新定义的侵袭模式[6]。虽然越来越多的研究支持STAS的存在，但怀疑论者认为STAS可能是由外科操作、粗大处理、切割或分离造成的人工制品[7，9，13]。STAS在PMs中普遍存在，进一步支持STAS是肺泡结构而非伪影所致的一种独特的肺部侵袭方式。起源于上皮组织的PMs中STAS的发生率显著高于来源于间质组织的PMs。在结直肠癌PMs患者中，STAS是RFS和OS恶化的独立预测因子。这些结果可能为STAS可能是一种肺部特异性肿瘤侵袭模式提供新的线索。
据我们所知，STAS在乳腺癌、肾癌、膀胱癌和胆管癌等多种原发癌的PM中的存在是首次报道。以前在肺腺癌中观察到STAS与高龄(65岁)相关[14，15]。在PMs中，我们还发现STAS阳性与年龄显著相关。同时发现STAS与PMs的原发部位相关。在本研究中，来自CRC的PMs超过STAS的60%。Takeda-Miyata等人[11]发现STAS与结直肠癌的PMs预后不良和手术切缘复发有关。我们的结果一致地表明，STAS是结直肠癌PMs患者RFS和OS的独立危险因素。有STAS的患者比无STAS的患者局部复发更频繁。此外，单因素COX回归分析发现，多个PM与较差的RFS相关。许多队列研究还发现，多个PM的存在会导致较差的预后[5，16，17]。在结直肠癌的PM患者中，淋巴结转移是一个不良预后因素[18，19]。在目前的研究中，虽然没有统计学差异，但淋巴结转移显示出预后不良的显著风险。一项大样本量的研究可能会得出与先前研究一致的结论。尽管血管栓塞是原发性肺癌的一个预后因素，但对其在PM中的作用知之甚少[20]。然而，根据我们的数据，血管栓塞与OS或RFS无关。我们没有发现STAS和血管栓塞之间的相关性。最合适的手术入路和肺切除的类型仍然存在争议。在这项研究中，70.9%的患者接受了亚肺叶切除术，29.1%的患者接受了肺叶切除术，这接近于大规模研究[3]。应根据PM的数目、大小和位置慎重选择手术入路。
局限性
这项研究有几个局限性。首先，这是一项回顾性研究，患者数量相对较少。因此，除了来自CRC的PM，我们不能确定STAS对来自其他原发肿瘤部位PM的预后影响。前瞻性研究的重点是乳腺癌或其他部位PM患者的STAS。第二，对原发癌的分期、根治性切除等临床病理信息缺乏记载。在本研究中，无法分析STAS与这些因素之间的关系。未来需要进行多中心、大规模的研究，以验证我们的研究结果的概括性，并进一步探讨STAS在PMs中的作用。
结论
综上所述，STAS可能是一种肺部特异性肿瘤侵袭模式，在不同来源的PM中普遍观察到STAS。起源于上皮组织的PMs中STAS的发生率显著高于来源于间质组织的PMs。在结直肠癌PMs患者中，STAS是RFS和OS恶化的独立预测因子。因此，应重视PM合并STAS患者的治疗。
（翻译及审校：徐聪聪、王琳瑶）
参考文献
[1]CheungFP,AlamNZ,WrightGM.Thepast,presentandfutureofpulmonarymetastasectomy:areviewarticle.AnnThoracCardiovascSurg;25:–41.
[2]LinAY,KotovaS,YanagawaJ,ElbulukO,WangG,KarNetal.Riskstrati-ficationofpatientsundergoingpulmonarymetastasectomyforsofttissueandbonesar