公元前年左右，古埃及医生印和阗在行医笔记中记录了一位患者的症状：乳房上鼓起的肿块，又硬又凉，且密实如河曼果，潜伏在皮肤下蔓延。印和阗是个伟大的医生，他的手稿里对多种病例注明了详细的治疗方法，然而在癌症这一案例里，他只写了短短的一行字：“没有治疗方法”，这也是人类最早关于乳腺癌的记载。
千百年来，癌症一直是人类生命健康的最大威胁。据《年中国肿瘤登记年报》统计，我国每年有约1万人确诊为癌症，平均每分钟就有7个人确诊。
免疫疗法为肿瘤治疗带来新的希望，反应率成瓶颈
肿瘤免疫疗法（Immuno-OncologyTherapy，I-O）首次出现于19世纪末期，经过多年的漫长探索，终于开始被人们视为最有希望攻克癌症的手段。年9月，在日本上市的全球首个PD-1抗体药物纳武利尤单抗，将晚期非小细胞肺癌的五年生存期从不到5%提高到了16%。
肿瘤免疫治疗是指通过激活机体免疫系统实现对肿瘤细胞的杀伤的一种疗法，其基本思路是解除肿瘤微环境的免疫抑制、提高抗原呈递细胞的抗原呈递功能及促进机体产生T淋巴细胞等方式激活人体自身的免疫系统，从而达到识别和杀伤癌细胞的目的。
在21世纪的第二个10年，是免疫疗法发展最迅猛的10年，免疫调节剂PD-1、CAR-T细胞治疗等新型肿瘤治疗方案，纷纷完成了从科研成果到临床应用的转化。自年以来，全球共批准上市了9款PD-1/PD-L1药物。据EvaluatePharma数据显示，年全球肿瘤免疫疗法的市场规模达亿美元，预计到年将增长至亿美元。
在国内，免疫疗法拥有着同样的爆发力。据米内网数据显示，年中国公立医疗机构终端抗肿瘤单抗的市场规模首次突破百亿，增速达到41.36%，为抗肿瘤药9个小类中最快。年至今，随着特瑞普利单抗注射液、信迪利单抗注射液、注射用卡瑞利珠单抗等多个抗肿瘤单抗新品获批上市，另有20余款PD-1抑制剂正在国内开展临床试验。
从研发到临床的肿瘤免疫治疗领域热浪之下，异常激烈的市场竞争已经不可避免。现阶段，扩增适应症和降低价格是肿瘤免疫药厂争夺市场份额的常规手段。例如，帕博利珠单抗自首次获批用于黑色素瘤治疗以来，已经覆盖了15个癌种的23个以上适应症。再如，目前国内陆续上市的6款PD-1/PD-L1单抗药物，价格呈现明显的下降趋势。
不过，纵然市场端竞争愈演愈烈，免疫疗法在肿瘤治疗中也取得过巨大的成功，各种类型免疫疗法呈现一致的患者响应率底下却是不可回避的事实。
肿瘤免疫疗法作为个性化精准治疗的重要组成部分，基于组学数据筛选最合适的潜在患者以优化临床效果，是提高药物响应率的主流思路。FDA将用于免疫治疗有效性判断的诊断方法分为伴随诊断和补充诊断两种。
伴随诊断对于接受相应药物治疗是必须进行的检测，能够为治疗用品的安全性和有效性提供必要信息。伴随诊断的优点在于可基于预先设定的cut-off值将患者严格分为两部分，即生物标志物阳性和阴性患者，生物标志物阳性患者才能用药，以保证患者在安全用药的基础上获得最大的临床获益机会。补充诊断对于接受相应药物治疗不是必须的检测，但可以提供个体治疗相关的信息，辅助医生或者患者做决策。
免疫疗法在临床实践中逐渐普及开来后，肿瘤精准免疫伴随诊断成为了肿瘤相关基因检测服务商新的兵家必争之地。目前，FDA已经批准了PD-L1表达阳性、MSI-H等指标指导PD-1/PD-L1抑制剂的临床用药。
找到并合理设置肿瘤免疫诊断生物标志物（Biomarker），是肿瘤精准免疫诊断的关键。现阶段，基因监测服务商主要围绕PD-L1表达水平（TPS/CPS）、MMR/MSI检测、TMB等热门生物标志物提供检测产品，他们会根据适应症、肿瘤微环境、临床证据等不同而构建不同的测序组合。
主流生物标志物产品纷纷走向合规化
PD-L1表达
PD-L1表达是目前预测多种实体瘤患者是否适合使用PD-1/PD-L1抑制剂的三大预测指标之一，临床主要检测方法是免疫组化（IHC）。PD-L1表达越高，表明肿瘤越有可能是通过PD-1/PD-L1信号通路而非其它信号通路发生免疫逃逸。早期研究显示：随着PD-L1表达升高，PD-1/PD-L1抑制剂疗效增加，疾病控制时间延长，并且患者预后改善。
年5月，罗氏研发的肿瘤学试剂盒VENTANAPD－L1（SP）获得FDA批准上市。这个试剂盒首先用于阿斯利康的德瓦鲁单抗治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，功能是提供患者肿瘤程序性死亡配体－1（PD－L1）表达状态的相关信息。一年后，安捷伦科技DakoPD-L1IHC22C3pharmDx试剂盒获得FDA批准上市，作为用于治疗宫颈癌的帕博利珠单抗伴随诊断试剂。
目前，PD-L1免疫组化检测试剂有五种：22C3、28-8、SP、SP和73-10。五种免疫组化检测抗体分别在两个免疫组化平台DAKO和Ventana进行检测。蓝印计划结果显示，22C3、28-8、SP检测肿瘤细胞具有染色一致性，SP检出阳性细胞较少，因此22C3抗体在评估其他免疫用药上面具有通用性。
国际肺癌研究协会对多款PD-L1检测试剂盒进行对比发现，DAKO22C3检测试剂盒在检出率、准确率和整体可靠性方面均优于其他产品。
不过，PD-L1表达纵有千般好，也并非预测免疫疗效真正可靠的指标。临床证据在为PD-L1表达背书的同时，也提供了相反的证据。上也有不同癌种的患者PD-L1不表达但使用免疫检查点抑制剂仍然有效的情况。例如，在肾癌中，PD-L1表达不具有预测作用。此外，PD-L1表达的预测作用与患者的吸烟史也有一定关系。PD-L1表达预测作用好坏因PD-L1表达机制、检测方法、阈值确定及评估标准等而有所差异。
MMR及MSI
MMR（Mismatch-repair），即错配修复，是DNA复制后的一种修复机制，可以维持DNA复制的准确度，控制基因变异；MSI（MicrosatelliteInstability），即微卫星不稳定性，指与正常组织相比，在肿瘤中某一微卫星由于重复单位的插入或缺失而造成的微卫星长度的任何改变，出现新的微卫星等位基因现象。代表肿瘤基因组突变水平，间接反映肿瘤免疫原性。
年，《新英格兰医学杂志》发表了一项由约翰霍普金斯大学LuisDiaz博士和BertVogelstein博士团队领导的研究。研究证明，免疫检查点抑制剂对结直肠癌患者的一个亚型有疗效。
在这项研究中，研究者招募了41位dMMR（错配修复缺失）和pMMR（无错配修复缺失）的结直肠癌患者，以及一些dMMR的其它癌种患者，并对患者进行每两周一次帕博利珠单抗治疗。结果显示，与pMMR结直肠癌患者相比，dMMR患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）相对较长，对治疗的响应率较高。
年5月，FDA加速批准了PD-1抑制剂帕博利珠单抗(pembrolizumab，Keytruda）用于治疗携带微卫星不稳定性高（MSI-H）分子特征，且不可切除或转移性实体瘤的成人和儿童癌症患者——FDA批准的首款不依照肿瘤来源，而是依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法。
同年8月1日，FDA又加速批准了纳武利尤单抗用于MSI-H或dMMR的结直肠癌患者中。从这两个例子也可以清楚的看到MMR及MSI在肿瘤预测中的关键作用。
不过，MSI-H在不同癌种中的分布差异较大，子宫内膜癌、消化道癌中可达到25%左右，而在肺癌和其他癌种中甚至不足5%。且基于10万肿瘤患者数据分析，绝大多数MSI-H（83%）的患者，都落在了TMB-H的区域，就是存在很多微卫星稳定的患者，使用免疫药物疗效也很好，所以单一使用这个biomarker会漏掉很多合适用药的人群。
TMB
肿瘤突变负荷（TMB）是指，每百万碱基中被检测出的基因突变个数。在不同的癌症中体细胞突变数量从0.01突变/Mb~超过突变/Mb不等，这些突变中有些会转录表达多肽抗原表位或肿瘤新生抗原。
理论上，携带基因突变越多的癌症患者，癌细胞产生的新生抗原越多，就与正常细胞越不一样，被免疫细胞识别的可能性更高，更有可能从中获益。
年，科学家分析了CTLA-4抗体治疗患者的全外显子测序（WES）数据，发现了TMB与治疗效果之间的关系，这是TMB首次被应用于免疫治疗中。年，科学家再次通过WES分析了PD-1抗体治疗的肺癌患者，发现高TMB与临床效果呈正相关，其结果发表于顶级杂志《科学》上。年，回顾分析CheckMate临床试验的WES数据，发现高TMB患者，接受PD-1抑制剂治疗后，临床获益显著优于化疗。由此，TMB开始引发引全世界