原创CellPressCellPress细胞科学
生命科学Lifescience
2月4日是国际抗癌联盟（UICC）“世界癌症日”，全世界的医生们依然坚守在抗疫一线，肿瘤科的医生们也不例外。风雨飘摇的庚子年，肿瘤研究并没有因为疫情而减缓速度，CancerCell有幸见证了许多优秀工作的发表。值此辞旧迎新之际，CancerCell全体编辑挑选了几篇近期发表的代表性工作，希望借此机会预祝全国奋战在第一线的肿瘤研究工作者们：
辛丑年新年好，身体健康，事业有成！
CancerCell编辑部
以下中文内容仅供参考，请以英文原文为准。
肿瘤深度学习模型预测药物反应及协同作用
由于我们对药物反应调控机理了解还不够全面，药物临床试验经常面临着失败的结局。机器学习为预测药物反应提供了可观前景，但又通常由于缺乏清晰的解析通路或仅注重单一疗法而未受到临床青睐。为了解决这些问题，研究人员开发了DrugCell。DrugCell是一项药物反应生物学机理清晰的肿瘤深度学习模型，通过种药物、个肿瘤细胞系药物反应进行深度学习，DrugCell能基于肿瘤基因型、细胞亚系统的不同状态来预测细胞对治疗的反应，同时可以解析药物反应背后的生物学机制。DrugCell的预测在细胞层面上呈现了高度准确性，还能对临床结果进行分层。DrugCell的机制分析使我们可以直接进行协同用药设计，并通过CRISPR、体外药物筛选和PDX模型系统验证实验结果。DrugCell为构建一个可解析的预测医学模型提供了蓝图。
肾癌的分子亚型对多种检查点和血管生成阻断剂的临床效果起决定性作用
在这项研究中，研究人员对例晚期肾细胞癌（RCC）患者的肿瘤样本进行了综合多组学评价，确定了一些肾癌分子亚型，并指出这些亚型与单独使用血管生成阻断剂或联合使用检查点抑制剂所产生的临床效果相关。通过无监督机器学习，研究人员分析转录组信息并总结出7种分子亚型，这些亚型具有独特的血管生成、免疫、代谢、微环境基质和细胞周期特征。例如舒尼替尼和阿特唑珠单抗+贝伐珠单抗在高血管生成亚型中有效，而阿特唑珠单抗+贝伐珠单抗在高T效应细胞浸润和/或高细胞周期信号的肿瘤中具有更好的临床效果。PBRM1和KDM5C的体细胞突变与血管生成增加以及AMPK/脂肪酸氧化基因表达上升相关，而CDKN2A/B和TP53的改变与细胞周期节律上升及合成代谢的增加相关。肉瘤样肿瘤中PBRM1突变和血管生成标记物的出现频率较低，但CDKN2A/B改变却频繁发生，且PD-L1表达增加。这些分子分型可用于对患者进行分层，解释了为何相对于单独使用血管生成阻断剂，联合使用检查点阻断剂更能改善肾脏肉瘤样肿瘤的预后，并为未来开发针对肾细胞癌和其他适应征的个性化治疗提供支持。
化疗“神奇响应者”的分子特征
有部分晚期癌症患者会比处于临床相同癌症分期分级的患者存活时间更长。过去已经有一些基因组研究对这种特异治疗反应进行了分子机制研讨。在这项研究中，研究人员使用多组学平台分析了来自名化疗“神奇响应者”无偏倚队列的肿瘤活检样本，从而绘制遗传畸变和表观遗传改变以及肿瘤微环境图谱。多组学整合分析能有效解释将近四分之一患者的治疗反应。这些机制可被分为四大类有利于预后的改变：DNA损伤反应、细胞内信号转导、免疫参与和其他遗传改变，其中许多肿瘤常常同时具有几种改变。这些分析找到了新的合成致死关系以及罕见遗传病灶，这些都可用于开发新的治疗方案，同时也为致癌机制研究提供了大量可验证假设。
免疫原性化疗与免疫检查点阻断疗法相结合可增强对肺癌的CAR-T细胞招募，提高抗肿瘤疗效
嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）在血液病中效果较好，但对死亡率非常高的上皮来源恶性肿瘤却无效。在乳腺癌和肺癌患者中，靶向肿瘤相关抗原受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（ROR1）的CAR-T细胞很难渗透进入肿瘤，且常呈现失能状态。研究人员采用肺腺癌KrasLSL-G12D/+;p53f/f自发模型表达CAR靶点ROR1，以此测试不同策略的增强疗效。用环磷酰胺（Cy）清除淋巴的小鼠，接受ROR1CAR-T细胞移植后可短暂控制肿瘤生长，但CAR-T浸润性差并伴有失活，这与临床观察相符。将奥沙利铂（Ox）添加到淋巴清除方案中可激活肿瘤相关巨噬细胞来表达趋化因子招募T细胞，从而改善CAR-T细胞浸润，重塑肿瘤微环境，并增加肿瘤对抗PD-L1治疗的敏感性。Ox/Cy和抗PD-L1联合疗法可协同改善CAR-T细胞介导的肿瘤控制和患者生存，为临床上改善CAR-T细胞疗效提供了新的策略。
Myc活性下降导致的肿瘤胚胎滞育样变化使肿瘤对治疗产生耐受性
对治疗产生耐受的残余肿瘤是癌症治疗的一大障碍。研究人员创建了一些模拟残留肿瘤的治疗耐受性模型，从中观察到：类器官、肿瘤移植动物模型和癌症患者身上的耐受性肿瘤细胞都采用了一种独特且可逆的转录程序。这种转录模式与胚胎滞育的转录程序相似。胚胎滞育是由应激触发的发育休眠阶段，与Myc活性下降或生物合成受到抑制有关。在癌细胞中，敲低Myc或抑制Myc转录共激活因子Brd4会产生休眠滞育样适应细胞模式，从而降低凋亡启动及减弱药物的细胞*性。相反，Myc上调增强了急性化疗反应。Myc活性下降是残余细胞保持休眠状态的原因，通过抑制CDK9来干扰肿瘤细胞滞育样适应模式可能是靶向化疗这些细胞的潜在策略。这项研究表明，癌症具有与滞育相似的机制，且Myc的适应性失活在治疗期间持续存在。
组织蛋白酶C通过调节中性粒细胞浸润和中性粒细胞胞外陷阱的形成促进乳腺癌肺转移
肺转移是乳腺癌相关死亡的主要诱因。中性粒细胞相关的炎症微环境有助于肿瘤细胞在肺部的转移定植。在这项研究中，研究人员发现肿瘤分泌的组织蛋白酶C（CTSC）通过调节中性粒细胞的浸润和中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的形成，促进乳腺癌细胞发生肺转移。CTSC通过酶切激活中性粒细胞膜PR3，促进白细胞介素-1β（IL-1β）的成熟释放和NFκB的激活，从而上调IL-6和CCL3的分泌，进而增加肺转移微环境中中性粒细胞的累积。同时，CTSC-PR3-IL-1β轴诱导中性粒细胞活性氧的产生和NETs的形成，从而降解血小板反应蛋白-1（TSP-1），并支持癌细胞在肺部的转移生长。CTSC的表达和分泌与乳腺肿瘤的NET形成和肺转移有关。重要的是，用化合物AZD靶向CTSC在小鼠模型中有效地抑制了乳腺癌的肺转移。总之，该研究揭示了肿瘤细胞调控转移灶中性粒细胞功能机制，为CTSC靶向治疗癌症的方法提供了新的支持。
四种小细胞肺癌治疗敏感亚型与转录因子及免疫途径活化相关
小细胞肺癌（SCLC）常被视为单一型难治性实体瘤，但是其中的异质性却在分子层面上及临床层面上非常显著。利用非负矩阵分解去分析肿瘤表达数据，研究人员确定了四种主要SCLC亚型（SCLC-A、N、P和I）；这四种亚型差异主要表现在转录因子ASCL1、NEUROD1和POU2F3，或以上三因子皆低表达且伴有炎性基因特异性表达。SCLC-I能在化疗+免疫疗法中获得最佳疗效，而其余亚型则对其他药物敏感，包括PARP抑制剂、Aurora抑制剂或BCL-2抑制剂。对SCLC-A亚型PDX模型进行顺铂治疗会诱导肿瘤向SCLC-I转化，这表明亚型转换是产生顺铂耐药的原因之一。研究人员建议应根据肿瘤亚型来匹配相应治疗，以及在治疗中控制亚型转换，这些策略可能会增加SCLC患者改善化疗敏感度和缓解时间。
斯钙素1是巨噬细胞免疫检查点，能驱动肿瘤免疫治疗抗性
免疫治疗能对部分癌症患者产生持久效果；然而免疫治疗抵抗依然是严峻挑战。在这项研究中，研究人员发现肿瘤斯钙素1（stanniocalcin1，STC1）的表达与免疫治疗的疗效相关，并且与不同癌症类型患者的生存时间呈负相关。对STC1功能调控实验表明STC1辅助肿瘤进展，并在多种小鼠肿瘤模型中使肿瘤对免疫检查点阻断疗法产生抵抗。从机制上看，肿瘤STC1与钙网蛋白（calreticulin，CRT：一种“eat-me”“吃我”信号）相互作用，减少钙网蛋白在膜上的暴露，从而抑制抗原呈递细胞（APC）吞噬功能。这减弱了APC的抗原递呈能力和T细胞的活化。因此，肿瘤STC1抑制APC的吞噬作用，导致肿瘤免疫逃逸和免疫治疗抵抗。研究人员认为STC1是一个过去被忽视的巨噬细胞免疫检查点，靶向STC1及其与CRT的相互作用或可增强肿瘤免疫治疗的敏感性。
审校：CancerCell科学编辑姚怡心
会议预告
近年来，免疫学、分子进化、计算生物学和人工智能等多学科的知识积累已被整合到癌症研究中，并应用于肿瘤的诊断和治疗。最大限度地提高临床效果的个性化治疗成为了精准肿瘤学的精髓，而推动这一多学科领域的发展，需要全球的基础科学家和临床肿瘤学家的精诚合作，努力应对保护人类健康和改善生活质量这一使命所面临的长期挑战。
CellPress携手北京市科学技术委员会将于年3月下旬以“精准肿瘤学：进展，挑战与前景”为主题，举办一场盛大的学术交流会议。重要议题包括诊断和预后、免疫肿瘤学、癌症研究进展以及临床诊断。我们将听到来自世界各地顶尖科学家的声音，分享我们目前所了解的知识以及未来方向，为更好地应对肿瘤这一健康难题规划未来蓝图。