急性淋巴细胞白血病（all）是儿童和青少年时期最常见的癌症类型之一，而化疗是治疗儿童all的主要手段。尽管现阶段儿童all的5年生存率接近80%至90%，但是有15%至20%患儿仍会复发，而复发后，治愈率仅有20%至50%。
耐药复发是造成儿童all治疗失败和死亡的重要原因，破解儿童白血病耐药复发机制、优化目前治疗方案，已成为这一领域临床和科学研究焦点。
7月22日，国家儿童医学中心（上海）/上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心、上海交通大学医学院药理与化学生物学系、国家卫健委儿童血液肿瘤重点实验室周斌兵团队，美医院jinghuizhang团队，医院renatekirschner-schwabe团队合作在国际权威杂志《自然》子刊《自然癌症》在线发表最新研究成果。该研究为all化疗药物诱导耐药突变提供了首个直接的基因组学和细胞学实验证据，表明化疗药物巯嘌呤可能在错配修复缺陷患者中直接诱发耐药基因突变，使肿瘤细胞对多种其他化疗药物产生耐药性，导致白血病复发。
早在年，上海儿童医学中心和美医院就发起了中国儿童肿瘤专业委员会急淋多中心协作组方案（cccg-all-），结果显示5年总体生存率为91.1%，无事件生存率为80.3%，疗效达到国际先进水准。
但是，方案也发现，白血病细胞如何获得耐药基因突变尚不明确。周斌兵介绍，学界主流观点有两种，“一是耐药基因突变在癌症发生时就已经以微小克隆的形式存在，在化疗过程中被药物筛选富集；二是耐药基因突变在癌症发生时并不存在，而是在治疗过程中重新获得。但化疗能否直接诱导耐药突变产生，一直缺乏相关的实验证据。”
该研究综合分析了来自中、美、德的名all患者样本，发现肿瘤抑制基因tp53rq突变在复发all中显著富集。该突变将导致all细胞对多种化疗药物耐药，例如长春新碱、柔红霉素、阿糖胞苷和甲氨喋呤。
同时，该研究通过全基因组测序分析了名儿童all患者的初发、缓解和复发配对样本，首次发现复发all特有的巯嘌呤突变印记，该突变印记反映了化疗过程中巯嘌呤诱发基因突变的遗传学变化历程。
进一步研究发现，错配修复缺陷显著提高巯嘌呤诱发的基因突变率，例如肿瘤抑制基因tp53rq突变。该研究进一步在体外细胞系实验中，重现了巯嘌呤直接诱导tp53突变和化疗耐药的过程。
该研究结果为化疗药物可能直接诱导耐药突变提供了实验证据。同时，也提示具有错配修复缺陷的all患者（约占复发患者的8%）将面临巨大的巯嘌呤用药风险，应更换治疗策略。“这意味着，未来在治疗过程中监测骨髓、尽早检测相关突变指导临床用药、筛选可能成为car-t等疗法获益者的高危患者，对于提高白血病精准治疗效果具有积极意义。”周斌兵说，该工作对白血病克隆演化机制也有重要贡献，团队发现有些耐药突变不是初发时少量预先存在，而是化疗药物直接诱导产生，一定程度改变了人们对耐药突变源由的理解和认知。
栏目主编：顾泳
本文作者：*杨子
文字编辑：*杨子