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免疫检查点阻断(ICB)在治疗癌症方面取得了很大进展。然而,ICB治疗仅对一部分患者有效。因此,研究影响ICB反应和*性的宿主内在和外在因素十分重要。
本文作者全面阐述了过去十年对免疫检查点阻断(ICB)反应机制和抵抗机制方面取得的进展。作者阐述了不同免疫检查点和ICB策略,并讨论各种宿主内在和外在因素在ICB耐药性中的作用。最终,作者讨论了日益增长的诊断和治疗策略,以增强ICB的反应和消除*性。
免疫检查点和检查点阻断策略
1.1CTLA-4
淋巴组织中T细胞活化的初级阶段,初级T细胞通过T细胞受体(TCRs)与树突状细胞(DCs)上的主要组织相容复合体(MHC)结合抗原的相互作用从而结合新抗原。得益于T细胞的共刺激点CD28,T细胞可以成功激活。细胞*性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)可以控制T细胞的激活。CTLA4主要通过调节CD4+辅助T细胞的激活和增加调节性T细胞(Tregs)来调节T细胞激活,从而导致一种肿瘤免疫抑制表型。
因此,靶向和抵抗CTLA-4是一种抗肿瘤免疫方法。已有研究表明CTLA-4阻断可以增强抗肿瘤免疫反应,CTLA-4阻断并没有引起实质性的自身免疫。对晚期黑色素瘤患者的临床试验结果表明,没有其他治疗方案的情况下可以延长患者的生存率,ipilimumab与长期生存效果有关。而在60%的患者中ipilimumab治疗与irAEs有关,表明,临床前模型在预测患者irAEs比例方面具有局限性。
1.2PD-1
外周组织中调控检查点通路作用于各种免疫细胞类型来防止自身免疫和炎症引起的组织损伤。程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)在活化T细胞,B细胞,自然杀伤细胞和髓系细胞上表达。PD-1与配体结合生成PD-L1和PD-L2,PD-L1和PD-L2可以减少免疫应答,PD-L1和PD-L2在不同肿瘤中的表达水平存在差异,其在肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)上的相互作用是肿瘤免疫逃避的主要机制。
临床试验表明PD-1抗体在多种肿瘤类型中具有较强的抗肿瘤活性和较低的免疫*性,但免疫*性的发生率高于CTLA-4阻断治疗。目前,已经有了基于PD-L1抗体的治疗方法,可应用于非小细胞肺癌,尿路细胞癌和三阴性乳腺癌等(表1)。
表1免疫检查点抑制剂列表
1.3其他免疫检查点:负免疫调控
除了一些得到充分研究的免疫检查点之外,还有一些重点