6年前，艾伯维公司获得伊布替尼美国市场开发权时，可能没想到后来的激烈场面。
年4月28日，百济神州发布公告称，在治疗成年复发或难治性慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤方向，其BTK抑制剂泽布替尼与伊布替尼进行了头对头的全球III期临床试验，中期分析取得了积极结果。
同一天，诺诚健华联合创始人施一公在公开场合宣传自家产品：我们设计出世界上最好的抗击淋巴瘤药物分子，BTK抑制剂奥布替尼。
4月25日，恒瑞医药发布公告，SHR获批进入临床，这是一款BTK选择性小分子抑制剂。
新兴黑马、老牌巨头，不约而同下场竞争BTK这一靶点。为什么？
BTK，一种酪氨酸激酶，是B淋巴细胞受体信号通路的关键组成部分，参与B淋巴细胞的发育、成熟、增殖和凋亡。一旦淋巴B细胞发生癌变，BTK也会异常活跃。
而BTK抑制剂可以阻断B淋巴细胞受体信号通路，从而控制BTK的异常表达，抑制淋巴癌细胞的生长——简单来说，是治疗淋巴癌的特效药。
在血液类肿瘤中，淋巴癌发病率位居第一，远远高于白血病。淋巴癌可分为霍奇金淋巴癌和非霍奇金淋巴癌两大类。前者发病率较低，且治愈率较高，后者则占所有淋巴癌的91%。
伊布替尼年在美国上市，年在中国获批，作为全球第一款BTK抑制剂，艾伯维本打算将其打造成修美乐之后的第二个“药王”。为此，艾伯维将其专利从通常的20年延长到了29年，直到年专利才会到期。
好景不长，礼来、百济神州、诺诚健华等开启了围攻狙击模式。大家都号称自己的产品是best-in-class，纷纷拿伊布替尼做对比。
这显然是没有拿“准药王”放在眼里。
01市场空间巨大的独家品种
B细胞淋巴瘤是BTK抑制剂的主要适应症，这是非霍奇金淋巴瘤的一种，占整个淋巴瘤的约70%。
根据国际癌症研究机构公布的最新数据，年全球新发病的非霍奇金淋巴瘤患者有54万人，列新发病例数前10位。在中国，每年约有10万名新发淋巴瘤患者，是增长率最快的恶性肿瘤之一。年，中国淋巴瘤的确诊发病率为5.94/10万，患者约8万人。
年11月13日，伊布替尼在美国获批上市，用于治疗套细胞淋巴瘤，该适应症仅占到所有非霍奇金淋巴瘤的6%。不过，随后两年，伊布替尼在美国相继获批了慢性淋巴细胞性白血病、华氏巨球蛋白血症两个适应症，适用面大大拓宽。
上市后的头3年，伊布替尼几乎每年的销售额都翻番，年销售额增速更是高达%，全球卖出了28.31亿美元。艾伯维也开始与伊布替尼的独家经销商强生合作，由后者负责美国之外的其他市场。
年，艾伯维的“药王”修美乐专利到期，曾经每年接近亿美元的销售额急需寻找继任者，伊布替尼被寄予厚望。
然而，一个核心缺陷，让很多竞争对手嗅到了机会。
年12月，国际医学期刊《Blood》杂志上发表了一篇论文：伊布替尼的*性机制将导致心血管不良事件的发生，尤其是心房纤颤和高血压。在使用伊布替尼期间，患者出现新的或恶化的高血压相当常见，累积发生率高达78%。
对于伊布替尼的不良反应，中国国内也有不少研究。《中国肿瘤临床杂志》曾刊载一篇论文，患者使用泽布替尼常发生出血、感染、房颤、腹泻、关节痛、高血压等8种常见的不良反应，比较严重的是感染和腹泻。在复发性难治患者当中，感染的比例达52%。腹泻发生率高达50%。论文分析称：这种情况可能与伊布替尼的“脱靶效应”有关。
施一公曾公开表示：“伊布替尼的缺憾在于不够专一。同时进攻20多个脱靶的蛋白酶，会产生很多副作用，病人吃了会很难受”。
发生脱靶效应的原因，其实是伊布替尼的“先天不足”。、
02歪打正着但留下空白
BTK是“BrutonsTyrosineKinase”的首字母缩写，中文名为布鲁顿氏酪氨酸激酶。最早是由儿科医生欧格登·布鲁顿发现的。
年，一位年仅8岁的孩子一次又一次被链球菌感染，原因不详。通过仔细核查，布鲁顿发现患儿的血清里缺乏一类丙种免疫球蛋白。上个世纪90年代，有科研人员成功分离出一种编码酪氨酸激酶的基因，如果该基因发生突变，就会导致B淋巴细胞缺失，进而造成丙种免疫球蛋白缺乏。为了纪念布鲁顿医生的发现，这一突变被命名为BTK。
7年，基因检测公司CeleraGenomics的华人科学家潘峥婴发表了伊布替尼的研发过程。这款药物最初被用来治疗类风湿性关节炎，但是以共价键结合BTK的方式。
共价化合物一旦脱靶结合到正常蛋白之上，就可能引起严重的副作用。
Celera公司难以找到安全与疗效之间的平衡点，便将伊布替尼等新药打包出售，Pharmacyclics公司接手了伊布替尼。此后强生和艾伯维相继入局，才把这款药物打造成重磅单品。
但是，无论是强生还是艾伯维，都没有彻底解决脱靶的问题。伊布替尼在抑制BTK靶点的同时，还能抑制同是TEC家族的EGFR、JAK3、HER2等信号通路蛋白，从而引发一些副作用。对此，百济神州高级副总裁王志伟就指出：“由于是全球首个BTK抑制剂，研究团队并没有太多时间去研究分子和靶点的最佳状态，这就给后来者留下一个空白。”
这一致命缺陷，终于招致日后的围攻。
年12月，阿斯利康宣布，以40亿美元收购AcertaPharma公司55%的股权。阿斯利康看中的，正是Acerta公司的BTK抑制剂阿卡替尼。
随后，阿卡替尼成功在美国上市，成为全球第二款BTK抑制剂。更关键的是，阿卡替尼在一定程度上克服了伊布替尼的脱靶副作用和耐药性。
年，礼来以80亿美元收购了LoxoOncology公司，获得了大批新药。其中，最关键的就有新一代BTK抑制剂“LOXO-”，并在之后获得了FDA的孤儿药资格。
百济神州和诺诚健华也在伊布替尼的基础上进行了深入研究，使各自产品对BTK靶点的抑制作用更加“专一”。年11月，百济神州的泽布替尼率先在美国上市，年6月在中国上市；诺诚健华的奥布替尼则在年底被国家药监局批准上市。
从一大批临床研究中，就能看出各家磨刀霍霍向伊布替尼的腾腾杀气。
03对手逐个比拼紧追不舍
年12月，礼来公布了一项“以一敌三”的头对头比较研究计划。针对复发性难治性套细胞淋巴瘤（MCL）二线治疗的有效性及耐受性，礼来将LOXO-与已经上市的伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼三款BTK抑制剂进行比较。
头对头试验，就是与临床已使用的药物进行安全性、有效性的对照。如果挑战成功，就有可能成为新的治疗方案。
除了礼来，阿斯利康、百济神州也都在做与伊布替尼的头对头临床试验。
年1月25日，阿斯利康发布一项试验结果，在针对“既往接受过治疗的慢性淋巴细胞白血病(CLL)成年患者”的头对头III期临床试验中，阿卡替尼达到了临床主要终点，安全性达到了次要终点，并且房颤发生在统计学上比伊布替尼显著降低。
4月28日，百济神州发布公告称，在治疗成年复发或难治性慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤方向，泽布替尼在头对头试验的中期分析中，取得了积极结果。
医药行业难得一见的“群英战吕布”，竟在伊布替尼身上出现了。
要知道，头对头试验，需要对产品有足够的信心，以及足够多的资金支持。一旦失败，除了要付出几百个患者3到4年用量的药物、花费数亿美元，更重要的是，失败的药物很可能失去市场竞争力。
宁愿冒着巨大的失败风险，也要一决高下，难道伊布替尼就这么好欺负？
事实上，在对手环伺之中，艾伯维和强生一路护送伊布替尼，真的在朝着“药王”方向迈进。
年，伊布替尼的全球销售额为94.42亿美元，紧随修美乐、默沙东的K药，以及百时美施贵宝的免疫调节药来那度胺，是全球第四大畅销药。其中，艾伯维在美国卖出53.14亿美元，强生在全球其他地区卖了41.28亿美元。
伊布替尼的先发优势非常明显。作为对比的是，阿斯利康的阿卡替尼年销售额仅为5.22亿美元，只是伊布替尼的零头。而在年就进入美国市场的百济神州泽布替尼，去年全球销售额只有万美元。
有时候，药品疗效好，并不意味着能卖得好，BTK抑制剂、PD-1等领域都出现了这种情况。
04更多对手即将涌来
泽布替尼虽无近忧，但有远虑。
4月7日，先声药业递交了中国首个伊布替尼仿制药的上市申请。另外，恒瑞医药、人福医药、浙江导明医药等9家BTK新药目前都进入了临床试验阶段，海思科制药、上海海雁制药等8家BTK药物已经获批或申报临床。
据不完全统计，国际市场上也有至少15个BTK药物处于临床试验阶段，伊布替尼将面临越来越多的挑战。
在中国，伊布替尼不得不放下身段，拥抱医保。
年8月，西安杨森引进伊布替尼来到中国，年就通过价格谈判进入了国家医保，降价65%，医保支付标准为每粒元（mg规格）。在医保报销之后，患者每天的治疗费用在元到元左右。
进入医保之后，伊布替尼开始放量，国家卫健委副主任曾益在年8月22日的国务院*策例行吹风会上表示：15种抗癌药在年半年的采购量超过了年，其中伊布替尼的采购量是年全年采购量的18倍。
年，继伊布替尼之后，百济神州的泽布替尼也进入了国家医保，成为医保目录里第二款BTK抑制剂。
相比于伊布替尼，泽布替尼的价格更便宜，医保报销后，患者每月自付仅需元左右。
年底上市的奥布替尼目前尚未纳入医保，诺诚健华选择了走商保支付的路线，截至年1月底，该药品已经被纳入绍兴、杭州、广州、丹东、徐州等地方商保目录。
除了价格上的竞争，阿卡替尼、泽布替尼都相继开展了治疗新冠肺炎的临床研究，试图拓展新的适应症。目前来看，上市的BTK抑制剂适应症都集中在肿瘤治疗领域，自身免疫疾病的适应症仍在探索之中。
即使“头对头”成功了，后来者真的就能把伊布替尼挑落马下？
诺诚健华已经宣布，将用上市募集资金净额的一半，也就是10亿港元用于奥布替尼的临床试验、注册申请及商业推广等工作。而在科创板的招股说明书中，百济神州披露，截至年9月末，泽布替尼近四年累计投入研发金额已经高达33.77亿元。
伊布替尼目前仍是江湖老大，想要真正围剿“大哥”，还有很长的路要走。
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文丨大卫