能遗传的神经系统疾病，你能想到什么？
爷爷、父亲、叔叔均有咖啡斑和皮下结节；姐姐、外甥均有咖啡斑，看到这样的“皮肤病”，你会诊断失误吗？
闲话少说，先看病例：
病例一
患者男，20岁，自年始发现躯干和四肢皮肤多发斑点，呈“咖啡色”，斑点逐渐增大、增多，最大位于左侧背部约46cm。
年出现皮肤表面多发结节，无破溃及压痛。
年发现双肩及背部不平，逐渐加重。
年逐渐出现行走时背部疼痛，行走距离缩短、需家属搀扶。无肢体疼痛、活动异常。脊柱胸腰段侧弯畸形，胸段弯向右侧，腰段弯向左侧，双肩不对称，右侧明显高于左侧。年全脊柱DR示脊柱侧弯，手术治疗后恢复正常活动。
患者躯干可见皮肤多发咖啡斑和皮下结节形成
年脊柱DR示：胸腰段侧弯畸形
详细追问病史，患者存在家族史，其爷爷、父亲、叔叔均有咖啡斑和皮下结节。姐姐、外甥均有咖啡斑。
其外甥背部皮肤存在大小不等的咖啡牛奶斑
家系系谱图如下：
讲到这里大家应该猜出是什么疾病了么？
患者具备两个特异性的表现：咖啡牛奶斑和神经纤维瘤。
回顾一下年神经纤维瘤病—I型（Neurofibromatosistype1，NF1）的临床诊断标准（以下7条符合任意2条或以上即可诊断为NF1）：
①直径超过5mm（儿童）或15mm（成人）、数目不少于6个咖啡牛奶斑；
②至少2个任何类型的神经纤维瘤或1个丛状神经纤维瘤；
③腋窝或腹股沟雀斑；
④视神经通路胶质瘤；
⑤至少2个虹膜Lisch结节；
⑥骨发育不良，如胫骨、蝶骨等；
⑦一级亲属被确诊为NF1。
尽管患者拒绝完善基因检查，仍可以临床诊断为NF1（遗传性）。
掌握NF1诊断标准可及早做出临床诊断。此外，由于NF1患者较普通人群更易伴发肿瘤，需要全面评估。
病例二
患者男，12岁，出生时即出现全身皮肤斑点，呈“咖啡色”，无疼痛、瘙痒。随年龄增长，咖啡斑逐渐增多、增大。目前上中学二年级，老师反映书写能力差，学习成绩一般。既往体健，无明确家族史。入院神经系统查体阴性。血清学检查均正常范围。
患者躯干和四肢多发咖啡牛奶斑伴有腋窝雀斑（图片未提供）
MRI平扫片：胸3-7水平椎管呈梭形增宽，胸髓节段性向右上方偏移，脊髓后缘可见等T1信号，T2信号高低不均。增强扫描示脊髓后缘见不规则囊状、分隔样强化，脊髓内未见异常强化灶。
该患者存在皮肤咖啡牛奶斑，椎管内神经纤维瘤不明确。外送基因检测示：在受检者NF1基因发现chr17:CT（编码区第号核苷酸由C变为T）的杂合核苷酸变异，该变异导致第号氨基酸Ala变为Val（AlaVal），为错义变异。
下面我们来了解什么是神经纤维瘤病。
NF1并不少见
NF1是一种累及多器官的常染色体显性遗传性疾病，由17号染色体长臂上的基因突变所致。其发生率约1/。
相对于正常人群，NF1患者肿瘤发生率更高，易伴发视神经和脑干胶质瘤、胶质母细胞瘤、恶性外周鞘瘤、嗜铬细胞瘤和胃肠道间质瘤等。对比普通人群，NF1患者的预期寿命减少8-21年，最常见的早期死亡原因是恶性肿瘤。
NF1基因位于常染色体17q11.2，跨度约kb，包含57个本构外显子和4个选用择性拼接外显子。NF1基因编码神经纤维瘤蛋白，对Ras信号通路发挥负性调节作，从而起到抑制癌基因的作用。
神经纤维瘤蛋白可在许多细胞类型中表达，包括神经元、胶质细胞、免疫细胞、内皮细胞以及肾上腺髓质细胞。约50％的NF1患者系遗传而来，其余是由NFl基因自发突变所致。NF1患者临床表现差异性很大，目前发现3种明确的基因型-表型关系。
整段NF1基因缺失
临床表现较重，早期大量出现神经纤维瘤、畸形、发育异常、更严重的认知障碍及更高的肿瘤恶性化可能
一段3bp大小的框内缺失(c.-delAAT)
临床表现较轻微，有典型的色素沉着表现，但没有体表神经纤维瘤
整段NF1基因及周围若干个基因的重复
没有出现NF1的表型，但可能会有癫痫或智力障碍。
NF1表现多样，别误诊
NF1临床表现多样，包括皮肤色素异常、神经纤维瘤、骨骼发育不良、学习、认知和社会能力减退、低级别胶质瘤和恶性肿瘤。
不同时期患者的临床表现
▎色素异常
咖啡牛奶斑是最常见的非肿瘤性表现，由一群致密的黑色素细胞组成。出生后就可以出现，色素沉着均匀、边界光滑、大小不一。
这种皮肤改变随年龄增长而逐渐增多、扩大，阳光照晒可使其颜色加深。然而咖啡牛奶斑的大小及数量与疾病的严重程度无关，通常不会向恶性转变。
腋窝和腹股沟雀斑是NF1另外一个诊断标准，常在咖啡牛奶斑之后出现。也可见于其他皮肤褶皱处（如颈部或女性的乳房下）。
Lisch结节是一种虹膜色素错构瘤，是NF1的特征性表现。通常在5~10岁出现。Lisch结节不影响视力，眼科裂隙灯检查可发现该病变。
注意：咖啡牛奶斑还可见于其他疾病McCune-Albright综合征（OMIM）、Legius综合征（OMIM）、Noonan综合征（OMIM）以及其他神经-心脏-面部皮肤异常综合征、环染色体综合征等。
皮肤咖啡牛奶斑和腋下雀斑（图片引自参考文献3）
Lisch结节（图片引自参考文献2）
▎神经纤维瘤
神经纤维瘤是一种起源于外周神经鞘纤维组织的良性施万细胞肿瘤。包括突出皮肤的真皮神经纤维瘤以及沿神经分布的皮下神经纤维瘤。
真皮神经纤维瘤突出皮面、质地软，颜色可为肉色、粉色或者紫色，可以有蒂或者无蒂。可出现在胸部、腹部及背部。皮下神经纤维瘤出现在儿童晚期或者青春期早期，通常不会向恶性转化。皮下神经纤维瘤可多至成百上千个，通常无临床症状。可沿神经根分布，大小不等。
丛状神经纤维瘤通常沿某一外周神经分布，无荚膜包裹，因此可侵犯正常组织，影响周围组织及骨骼的发育。大部分为良性肿瘤，但是仍有一部分可进展为恶性周围鞘肿瘤,致死率较高。
良性周围神经鞘瘤（神经纤维瘤）：皮肤神经纤维瘤（离散性结节样）、丛状神经纤维瘤（累及周围神经多支）、腹腔内丛状神经纤维瘤（图片引自参考文献3）。
▎骨骼异常
最常见的骨骼异常改变是脊柱侧凸，发生率为10%~25%。其他骨骼异常包括胫骨发育不良、蝶骨发育不良、先天性假性关节、胸骨畸形、膝外翻、膝内翻等。
营养不良性脊椎侧弯和胫骨发育不良（图片引自参考文献3）
▎肿瘤
神经系统肿瘤
NF1患者易合并中枢和外周神经系统的良性或恶性肿瘤。常见的包括视神经和脑干胶质瘤、胶质母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、恶性外周神经鞘瘤。
15％-20％NF1患者出现低级别神经胶质肿瘤，其80％位于视神经通路、15％发生在脑干。视神经胶质肿瘤是一种缓慢生长的毛细胞性星形细胞瘤，临床上表现为突眼、视力下降。脑干胶质细胞瘤多为星型细胞瘤，且一般在10岁前出现，临床表现为如共济失调、锥体束征、颅神经麻痹等。出现恶性胶质母细胞瘤者预后差，治疗以手术切除、辅以放疗和化疗。
MRI示双侧视觉传导通路胶质瘤（a）基底节胶质瘤（b）和脑干胶质瘤（c）（图片引自参考文献3）
非神经系统系统肿瘤
胃肠道间质瘤、乳腺癌、白血病和淋巴瘤、十二指肠类癌、横纹肌肉瘤、嗜铬细胞瘤是NF1患者易伴发的非神经系统肿瘤。
▎其他表现
①癫痫在NF1中的发生率为4%~6%，常规抗癫痫治疗可以得到很好控制。②生长发育迟缓。③认知障碍有4.8%~11.0%NF1患者出现认知障碍。④血管病变以高血压最常见，还可出现肾动脉狭窄、脑动脉狭窄、先天性心脏病、肥厚性心肌病等报道。因此对于NF1患者大血管的影像学评估也很重要。
NF1当前治疗的目的是延缓疾病进展，最大程度改善患者生活质量。分子靶向治疗药物成为当前研究热点，希望未来通过分子靶向药物治疗使更多的NF1患者收益。
参考文献：
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