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肿瘤的免疫治疗一直被认为是彻底治愈癌症的新希望，年Science杂志更是将免疫疗法列为当年科学技术十大突破之一。细胞治疗是免疫疗法的主要方向之一，包含了NK、LAK、DC、CIK、DC-CIK、TIL、CAR-T和TCR-T等治疗手段。相比于CAR-T在血液肿瘤领域取得的成功，背着同样光环的TCR-T在实体瘤的应用上正在积极探索。
在年的ASCO美国临床肿瘤学会年会上，美国MD安德森癌症中心公布了ADP-A2M4的1期试验最新数据，引起轰动。临床组中一共入组38位患者，入组的患者包括滑膜肉瘤（16例），卵巢癌，头颈癌，胃癌，粘液样/圆形细胞脂肪肉瘤，非小细胞肺癌，膀胱癌，食道癌和黑色素瘤。经过TCR-T的治疗其中有9位患者（23.7％）得到总体缓解（OR），有18位患者（47.4％）的疾病的得到了稳定（SD）。
入组的16位滑膜肉瘤患者，一共有14位滑膜肉瘤患者得到了治疗的响应，其中有7位患者得到的肿瘤的缩小（PR）。综上在以MAGE-A4抗原的TCR-T治疗方面滑膜肉瘤患者的OR率（总体缓解率）为43.8％，疾病控制率为90％以上。这些患者的中位反应持续时间为28周，中位无进展生存期为20周。1
TCR-T疗法是什么？
T细胞受体工程化T细胞（T-cellreceptorengineeredTcells，TCR-T）治疗是一种新型的过继细胞治疗方法，主要是利用基因编辑技术，将能特异性识别肿瘤抗原的T细胞受体（T-cellreceptor，TCR）基因导入患者T细胞内，使其表达外源性TCR，从而具有特异性杀伤肿瘤细胞的活性。
TCR-T治疗过程
年，ROSENBERG团队率先发现：从黑色素瘤中分离出的肿瘤浸润淋巴细胞（Tumorinfiltratinglymphocyte，TIL）经体外扩增回输后，可以特异性杀伤肿瘤细胞。但是在其他肿瘤中，TIL往往不易获取且体外扩增时间长，扩增后多为终末分化的T细胞，持续抗肿瘤效果较弱。在这样的背景下，人们探究能否在正常外周血淋巴细胞（Peripheralbloodlymphocyte，PBL）上导入已知的抗原特异性TCR基因进行治疗，这便是TCR-T细胞治疗的由来。
Morgan等人年在Science上发表的一篇文章显示，经基因修饰的TCR-T细胞在黑色素瘤的治疗中显示了较好的应用前景（17名患者中2名患者肿瘤消退），该研究首次证明了基因改造TCR用于肿瘤治疗的可及性。
TCR-T与嵌合抗原受体T细胞（chimericantigenreceptor，CAR-T）疗法同属于细胞治疗范畴，二者在方法学上也有着很多相似之处，但是在肿瘤细胞的识别机制上有着很大的区别。CAR-T依靠人工设计的单链抗体片段，只能识别肿瘤细胞表面的抗原，通过胞内共刺激分子传递信号，进而激活T细胞。TCR-T主要是依靠亲和力优化的、或者是纯天然的TCR识别肿瘤MHC分子呈递的抗原，通过TCR-CD3复合物向胞内传递刺激信号。因此，其主导的T细胞激活与天然T细胞激活过程更为接近，并且可以识别被MHC呈递的肿瘤内部抗原。
TCR与CAR分子结构
CR-T与其他细胞疗法的区别
TCR-T疗法基本步骤
1、首先鉴定出一种或多种肿瘤抗原作为治疗靶点，再获得特异识别肿瘤抗原的的TCR序列；
2、采用基因工程技术，将编码抗原特异的TCR基因序列导入患者自身T细胞中，从而获得特异识别肿瘤抗原的TCR-T细胞。
3、这些TCR-T细胞通过体外培养进行大量扩增之后，被回输到患者体内以杀死肿瘤细胞。
TCR-T技术优势有哪些？
传统的免疫过继治疗，只是增加了效应细胞的数量，对于效应细胞的特异性并没有提高，而且效应细胞即使能和肿瘤细胞结合，其亲和力也比较低。
TCR-T疗法直接改造T细胞结合肿瘤抗原的“探头”——TCR，加强了T细胞针对肿瘤细胞的特异性识别过程，而且提高了T淋巴细胞对于肿瘤细胞的亲和力，使得原来无肿瘤识别能力的T细胞能够有效地识别并杀伤肿瘤细胞。
TCR-T细胞疗法，一边增加了T淋巴细胞的数量，一边提高了T淋巴细胞对于肿瘤细胞的杀伤性，“两手抓两手都要硬”，从而达到了很好的肿瘤治疗效果
TCR-T临床研究情况怎么样？
TCR-T目前主要的临床研究集中于实体瘤上，并且对比CAR-T有着更高的肿瘤应答率。实体瘤处于组织深部，存在物理空间屏障以及免疫微环境的抑制，T细胞需要突破层层屏障才能接近肿瘤细胞。CAR-T疗法对于肿瘤细胞表面抗原的丰度有着较高的要求，并且亲和力远高于TCR，因此CARs会在渗透到肿瘤内部之前就被都吸收完全。而TCR-T在最初碰到肿瘤时遇到的抗原可能少于50个拷贝，这让其能够进一步深入肿瘤内部与抗原结合，从而保证更均衡的分布。另外，TCR-T对于抗原有着极高的灵敏度，癌细胞表面只需要一个抗原就足够激活T细胞，而CAR-T细胞却需要-个抗原，再加上基因修饰的TCR对于抗原的亲和力提高，更加有助于TCR-T发挥作用。
TCR-T与CAR-T实体瘤应答率对比
从年到年，全球范围关于TCR-T临床试验数量呈现整体上升的趋势。最常见的靶向癌症类型是黑色素瘤,这可能是因为黑色素瘤的发病率很高。另一个原因可能是黑色素瘤的病例相对容易获得，黑色素瘤的性质很容易适应组织培养，这意味着组织样本和细胞系可以随时用于研究目的，使黑色素瘤成为临床试验的首选。白血病和胃肠道癌症位居第二;CT为临床研究中研究做多的的抗原类型，占据将近一半(图2C),其中MAGE为研究最为多的抗原；研究中只有不到20%是针对血液恶性肿瘤，这与TCR-T疗法对实体肿瘤的高潜力是一致的。
TCR-T细胞疗法临床研究
相比于已经得到美国FDA批准的若干项CAR-T疗法，TCR-T疗法在国内目前虽处于临床研究的早期阶段，但有很多医疗机构和企业正在积极探索研究。年，医院开展一项TCR-T细胞治疗晚期恶性肿瘤的临床研究，主要包括晚期转移性滑膜肉瘤、黑色素瘤、膀胱癌、卵巢癌、肺癌、食道癌、乳腺癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、胆道癌、多发性骨髓瘤及神经母细胞瘤等各类晚期恶性肿瘤。年，广州医院暨广州呼吸疾病研究所启动一项高亲和性T细胞受体（TCR）转导的自体T细胞治疗NY-ESO-1肿瘤抗原阳性晚期非小细胞肺癌的临床试验研究。年，中山大学肿瘤防治中心进行一项关于“NY-ESO-1抗原特异性高亲和性T细胞受体（TCR）转导的自体T细胞治疗骨与软组织肉瘤”临床研究。年，医院开展一项“甲胎蛋白特异性T细胞受体-T细胞注射液(C-TCR)治疗不可切除的肝细胞癌经治受试者的I期临床研究”。。年初，医院免疫治疗科正在开展使用靶向HLA-A*02:01/NY-ESO-1靶点的TCR-T细胞治疗转移性实体瘤（食管癌、黑色素瘤、滑膜肉瘤、脂肪肉瘤等软组织肉瘤）的临床研究，招募转移性实体瘤患者，观察使用TCR-T细胞治疗后的抗肿瘤效果，并全程监测该细胞使用的安全性及初步疗效。仁医界用科学进步之术给患者希望之光基因与细胞治疗医学峰会已精彩上线！点击阅读原文，免费报名观看!预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇
