肿瘤抑制剂p53与癌症缺氧信号通路之间的 [复制链接]

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Feb

INTRODUCTION

大量研究已经证实p53是一种关键的肿瘤抑制因子，p53功能的破坏是许多人类癌症发生和/或发展的先决条件。以下证据已经清楚地证明了p53在肿瘤抑制中的关键作用。半数以上的人类癌症以及几乎所有类型的人类癌症中p53基因都会发生突变。Li-Fraumeni综合征是一种罕见的常染色体显性疾病，由种系p53突变引起，使患者易患不同类型的肿瘤，包括乳腺癌、软组织和骨肉瘤以及脑瘤。p53敲除小鼠非常容易发生肿瘤，主要是淋巴瘤和肉瘤。除了DNA突变，不同的机制已经被前沿的细胞和发育生物学与缺氧报道扰乱p53在癌症的肿瘤抑制作用,导致肿瘤发生,包括超表达关键p53-监管机构,如MDM2、MDM4,WIP1,和失活由不同肿瘤病*癌基因蛋白p53的编码,如猿类病*40大T抗原和人乳头瘤病*E6。组织缺氧是由于氧气供应不足而影响细胞的生物学功能。大多数实体肿瘤都有区域处于永久性或短暂的缺氧状态，这是由于血液供应不良和血管异常造成的。缺氧激活缺氧信号通路，缺氧信号通路主要受缺氧诱导因子控制，引起一系列细胞反应，包括细胞死亡、存活、血管生成、代谢重编程、转移、干性、炎症、免疫逃避等。帮助肿瘤细胞适应缺氧环境，促进肿瘤进展。p53抑制肿瘤功能的丧失和缺氧是实体肿瘤中常见的两种生物学事件，因此p53和缺氧在肿瘤中的作用得到了广泛的研究。许多研究表明p53与缺氧信号通路密切而复杂的相互作用及其对肿瘤进展的影响，本文就这些研究作一综述。

RESULT

1.p53信号通路

P53是一种转录因子，主要通过对其靶基因的转录调控来发挥作用，但P53也可以直接与其他一些蛋白质相互作用来调控细胞过程(如凋亡和代谢)。在正常细胞和组织中，p53蛋白在非应激条件下通常维持在较低水平，半衰期很短。p53可以对多种应激信号作出反应，包括DNA损伤、营养剥夺、受损的核糖体生物发生、致癌基因的激活以及缺氧。在响应这些应激信号时，p53蛋白的半衰期显著增加，导致p53蛋白在细胞中积累和激活。一旦p53被激活，p53就会与靶基因中的p53结合元件结合，选择性地转录这些基因。无数的蛋白质编码基因和许多非编码基因，包括microRNAs(miRNAs)和长链非编码rna(LncRNAs)，已被确定为p53靶基因。p53通过选择性转录诱导或抑制这些靶基因，调控各种细胞反应，包括细胞周期阻滞、衰老、凋亡、自噬、铁细胞下垂、DNA修复、代谢、细胞迁移/侵袭、氧化应激调节等。这有助于p53在肿瘤抑制中的作用。p53除了在肿瘤抑制中发挥作用外，还在许多其他的生物和病理过程中发挥重要作用，如抗感染、免疫应答、母体生殖、发育、代谢性疾病、缺血和组织损伤、神经退行性变、衰老等

2.缺氧和缺氧信号通路

缺氧是指组织中氧气水平有限的一种情况，与人类的生理和病理条件有关。特定器官的血流量不足、血红蛋白水平低或接触化学化合物可导致缺氧。肿瘤缺氧由多种机制引起。例如，肿瘤灌注缺氧是由于肿瘤血管组织异常紊乱，表现为结构、功能、细胞异常和血流不足，导致短暂性缺血。肿瘤弥散性缺氧是由于肿瘤细胞与血管间的氧扩散距离长，肿瘤微血管内血流逆流所致。肿瘤贫血缺氧可由肿瘤自身氧转运能力降低或化疗所致贫血引起。一般来说，肿瘤缺氧与肿瘤的大小、分期、组织病理学类型或分级无关。

3.缺氧调节p53

缺氧和HIF信号对p53的调节似乎高度依赖于环境。许多研究报道HIF-1α在中、重度缺氧条件下均有积累，而p53通常在重度缺氧条件下才有稳定和激活。在许多细胞中，HIF-1α的积累似乎有助于细胞适应轻度缺氧，而p53的积累和激活则诱导细胞在严重缺氧下死亡。然而，据报道，缺氧和HIF可以激活和灭活p53，这可能也依赖于缺氧条件和细胞和组织类型。

缺氧对p53水平和转录活性的诱导似乎是细胞类型特异性的。有研究报道，在某些细胞系中，缺氧和HIF信号可以负向调节p53的水平和活性。例如,据报道,在人类细胞系与化学治疗剂治疗依托泊苷,缺氧诱发乳腺癌MCF7细胞p53水平,降低肝癌HepG2细胞p53的水平,但不影响肺癌A细胞p53水平相同的低氧条件下。HIF-1α被报道可以直接抑制HeLa细胞中p53的转录。缺氧也促进了两种p53阴性调控因子MDM2和MDM4的表达，从而在人合细胞滋养细胞和小鼠KHT纤维肉瘤细胞中下调p53。此外，据报道，缺氧也能抑制p53在ser15和ser位点的磷酸化，降低人类合胞滋养细胞和正常人类成纤维细胞中p53的活性可以磷酸化p53的第46位丝氨酸来激活p53。在人前列腺癌细胞和肝细胞癌细胞中，HIF-1α转录诱导其靶点促进HIPK2的蛋白酶体降解，从而HIF-1α通过下调HIPK2降低p53活性和p53依赖的凋亡。据报道，人类结直肠RKO细胞中p53仅在严重缺氧(0.02%O2)条件下稳定，而在轻度缺氧(2%O2)条件下不稳定，提示缺氧对p53的激活依赖于缺氧条件的严重程度。综上所述，缺氧似乎以细胞/组织类型、缺氧持续时间和缺氧依赖性的严重程度来调节p53，导致细胞中p53水平和活性的增加或减少(图1)。

图1

Conclusion

癌症中的缺氧和p53信号通路已经被广泛研究了几十年。尽管许多研究已经证明了缺氧和p53信号通路之间的密切相互作用，但我们目前对这种相互作用及其对细胞反应、肿瘤进展和癌症治疗的影响的理解仍远未明确。缺氧和HIF通路通过促进细胞增殖、血管生成、转移、代谢重编程和细胞干性在肿瘤进展中发挥重要作用。p53作为一种抑癌因子，常对这些细胞过程进行负调控，以发挥其抑癌功能。然而，细胞对缺氧的反应似乎是极其复杂的，这取决于缺氧的持续时间和严重程度以及细胞和组织类型。在某些类型的细胞和组织中，严重缺氧会增加p53水平和活性，从而诱导细胞死亡，而轻度缺氧会降低p53水平和活性，从而促进细胞存活。尽管关于缺氧如何调控p53的机制已经提出了很多，但这种环境依赖的调控是如何实现的尚不清楚，可能涉及不同条件下p53靶基因的选择性反转录。同样，虽然最近有研究表明突变p53配合缺氧和HIF通路，帮助癌细胞适应缺氧环境，这与突变p53的GOF致癌作用一致，我们对p53突变体与缺氧和HIF通路之间的相互作用的了解仍然非常有限。

TheInterplayBetweenTumorSuppressorp53andHypoxiaSignalingPathwaysinCancer

PMID/p>

DOI:10./fcell..