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新型免疫检查点在肿瘤治疗中究竟发挥怎样的 [复制链接]

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年全世界约新增万例恶性肿瘤患者,约万例死于恶性肿瘤[1]。免疫疗法已在肿瘤治疗中取得重大进展,特别是以程序性死亡蛋白-1(programeddeath-1,PD-1)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(cytotoxicTlymphocyteassociatedantigen4,CTLA-4)为代表的单克隆抗体已被批准用于多种肿瘤的临床治疗,但其反应率低、不良反应发生率高[2]。寻找新的免疫检查点靶标及药物开发迫在眉睫,新一代免疫检查点如淋巴细胞激活基因-3(lymphocyteactivationgene-3,LAG-3)、T细胞免疫球蛋白黏蛋白-3(T-cellimmunoglobulinmucin-3,TIM-3)、T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域(TcellimmunoglobulinandITIMdomain,TIGIT)、T细胞活化的V结构域免疫球蛋白抑制剂(V-domainimmunoglobulinsupspanssorofTcellactivation,VISTA)、B7同系物3(B7homolog3,B7-H3)、B和T淋巴细胞弱化子(BandTlymphocyteattenuator,BTLA)在多种肿瘤细胞中异常表达,与肿瘤的发生、发展密切相关。现就LAG-3、TIM-3、TIGIT、VISTA、B7-H3、BTLA在肿瘤免疫治疗中的作用作一综述。

一、LAG-3

LAG-3基因位于人12号染色体CD4附近,在活化的CD4+和CD8+T细胞、调节性T细胞(regulatoryTcell,Treg)、自然杀伤(naturalkiller,NK)细胞、B细胞、浆细胞样树突状细胞上表达,LAG-3主要通过3种方式来调节T细胞的免疫应答:①通过负调节直接抑制T细胞增殖和活化;②通过促进Treg的抑制功能间接抑制T细胞应答;③通过调节抗原呈递细胞功能防止T细胞活化。研究发现其在乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、肝细胞癌和胃癌等各类肿瘤细胞中均有表达[3]。Deng等[4]发现LAG-3在人头颈部鳞状细胞癌的肿瘤浸润淋巴细胞(tumorinfiltratinglymphocyte,TIL)表面高表达,并与病理分期高、肿瘤体积大、淋巴结阳性和复发转移有关,在小鼠头颈部鳞状细胞癌模型中,LAG-3特异性抗体可增强CD8+T细胞抗肿瘤反应,减少Treg、髓系抑制细胞等细胞数量。Huang等[5]对卵巢癌小鼠进行随机分组,分别给予阻断PD-1、LAG-3和同时阻断PD-1、LAG-3治疗,结果显示联合阻断PD-1、LAG-3可显著促进肿瘤相关抗原特异性CD8+T细胞产生细胞因子,明显增强抗肿瘤疗效。Wang等[6]发现纤维蛋白样蛋白1是LAG-3的配体,通过阻断纤维蛋白样蛋白1与LAG-3的相互作用可增强T淋巴细胞抗肿瘤效果。目前针对LAG-3分子的在研治疗药物分两大类,一类是可溶性LAG-3重组融合蛋白LAG-3Ig,代表性药物是IMP;另一类是靶向LAG-3单抗,包括LAG-(IMP)、BMS-以及MK-等。

二、TIM-3

TIM-3也称甲型肝炎病毒细胞受体2,基因位于人类染色体5q33.2上,有4个不同配体:半乳凝素9、磷脂酰丝氨酸、高迁移率蛋白1和癌胚抗原相关细胞黏附因子1。TIM-3在T细胞、B细胞、Treg、NK细胞、树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞、白血病干细胞和肿瘤相关内皮上表达,其高表达与实体瘤预后不良有关[7],有研究显示其在肺癌、肝癌、胃癌、结直肠腺癌及甲状腺癌等肿瘤细胞中表达[8,9,10,11]。Zhang等[12]发现,肝癌细胞固有的TIM-3受到乙型肝炎病毒和细胞因子影响而上调,可激活核转录因子通路,刺激白细胞介素(interleukin,IL)-6分泌和信号转导及转录活化因子3磷酸化,从而促进肝癌进展。Liu等[13]在转基因小鼠头颈部鳞状细胞癌模型中发现,阻断TIM-3可使产生γ干扰素的CD8+T细胞的数量增多,表明抗TIM-3治疗可增强抗肿瘤免疫应答。Xiao等[14]发现TIM-3在鼻咽癌中起促癌因子作用,且TIM-3通过SMAD7/SMAD2/SNAIL1轴介导的上皮间质转化参与鼻咽癌细胞侵袭和转移。Pu等[15]发现TIM-3在新鲜骨肉瘤组织样本和骨肉瘤细胞株中过表达,且与患者不良预后有关。目前在研的TIM-3阻滞剂很多,如INCAGN、LY3367、BMS-、SHR和RO,主要用于治疗进展性和复发性实体瘤、淋巴瘤、白血病等肿瘤[16,17,18],具体疗效值得期待。

三、TIGIT

TIGIT最早在年被鉴定为抑制T细胞活化的免疫检查点变阻剂,其基因位于人类染色体3q13.31上,编码个氨基酸的跨膜糖蛋白,主要在T细胞亚群和NK细胞上表达,有3个不同配体,即CD、CD和CD,可通过与CD或CD96竞争来发挥免疫抑制作用[19]。Zhang等[20]研究发现,TIGIT在肿瘤浸润性NK细胞中表达,与NK细胞衰竭及肿瘤进展相关,TIGIT缺乏的NK细胞可延缓肿瘤生长,用单克隆抗体阻断TIGIT可逆转抗肿瘤NK细胞耗竭,提高宿主存活率。Guillerey等[21]在小鼠和人类多发性骨髓瘤模型中发现,TIGIT在CD8+T细胞中的表达水平高于其他负调节T细胞的免疫检查点分子,且用来阻断TIGIT的单克隆抗体可以延缓多发性骨髓瘤的恶性进展。Duan等[22]研究发现TIGIT及其配体CD在肝癌患者肿瘤组织中表达,肿瘤细胞分化程度越低,TIGIT及CD在肝癌组织中的表达水平越高,并且TIGIT的表达水平与甲胎蛋白水平呈正相关。TIGIT靶向治疗仍处于临床发展早期阶段,目前在研药物主要有作为单一药物进行评价的拮抗性抗TIGIT抗体OMP-M32(NCT)和将TIGIT抗体与PD-1阻滞剂联合应用进行评价的抗体MTIGA(NCT)、BMS-(NCT02913),主要应用于某些晚期原发性脑肿瘤或其他原发性肿瘤[23]。

四、VISTA

VISTA也称为PD-1同源物,其胞质结构域与CD28和B7家族均具有序列同源性,在抗原呈递细胞中参与抑制T细胞应答,在髓样细胞中高表达,在T细胞中表达较少。对多种鼠类模型的临床前研究表明,VISTA阻滞可改善肿瘤微环境内T细胞浸润、增殖和效应功能,从而增强抗肿瘤免疫反应[24]。VISTA在胰腺癌患者肿瘤组织中高表达,主要表达于CD68+巨噬细胞,VISTA可抑制T细胞活化,阻碍肿瘤进展[25]。Zhang等[26]的研究结果显示,VISTA可有效抑制T细胞增殖和活化,且VISTA表达与组织病理分期高(Ⅲ~Ⅳ)、无肝硬化、CD8+TIL显著相关;与VISTA阴性表达者相比,肿瘤细胞中VISTA阳性表达者的总生存期显著延长。此外,Zong等[27]研究发现VISTA在卵巢癌肿瘤细胞、免疫细胞和内皮细胞中表达,并且卵巢癌患者中VISTA的表达与总生存期延长有关。目前至少有两项针对VISTA的肿瘤治疗临床试验正在进行中,JNJ-(CI-)是一种针对VISTA的人单克隆抗体,具有潜在负检查点调节和抗肿瘤活性的作用;CA-是在研的一种口服抑制剂,可以选择性地靶向PD-L1和VISTA[28,29]。

五、B7-H3

B7-H3也称为CD,是在人15号染色体上编码的Ⅰ型跨膜糖蛋白,目前其受体尚未确定,B7-H3在活化的免疫细胞(T细胞、NK细胞和B细胞等)中表达,且在多种肿瘤细胞中异常表达,并与患者的预后密切相关[30]。Jin等[31]发现B7-H3和Treg在非小细胞肺癌患者肿瘤细胞免疫逃逸中具有协同作用,与肺癌患者不良预后有关。Li等[32]发现B7-H3和CD14+单核细胞在肾细胞癌组织中共表达,与肿瘤进展呈正相关。同样,Bin等[33]发现B7-H3和CD+共表达与CD+结直肠癌进展明显相关。B7-H3在结直肠癌组织中高表达,且与肿瘤相关巨噬细胞的浸润程度呈正相关,与结直肠癌患者预后不良有关[34]。Liu等[35]发现B7-H3在人乳腺癌组织中高表达,这种表达可增强B7-H3促进免疫抑制细胞因子IL-10的分泌能力。目前在研的B7-H3阻滞剂很多,如enoblituzumab(MGA)是一种靶向B7-H3的人源化单克隆抗体,已应用于黑色素瘤、前列腺癌、骨肉瘤和尤文肉瘤的治疗;MGA在表达B7-H3的肾细胞癌和膀胱癌的异种移植模型中显示出强大的抗肿瘤活性[36,37,38]。

六、BTLA

BTLA(CD)属于CD28超家族的另一种抑制受体,基因位于人类染色体3q13.2上,编码个氨基酸的Ⅰ型糖基化跨膜蛋白,类似于PD-1和CTLA-4,BTLA的蛋白质结构包括单个细胞外区域、跨膜结构域和胞质结构域,ITIM和ITSM可通过募集SHP-1和SHP-2介导T细胞负信号,BTLA在成熟淋巴细胞(如B细胞、T细胞和Treg)、巨噬细胞和成熟骨髓树突状细胞中表达[39]。疱疹病毒入侵介质是肿瘤坏死因子受体超家族的成员,被确定为唯一的BTLA配体,BTLA与疱疹病毒入侵介质结合后可抑制T细胞活性[40]。BTLA与亚洲人群慢性淋巴细胞白血病、肾细胞癌、乳腺癌和结直肠癌的患癌风险增加有关[41]。Chen等[42]发现BTLA与卵巢癌的不良预后有关,BTLA主要表达在B淋巴细胞上,特别是在CD19hiB细胞上,IL-6和IL-10可通过Akt和STAT3信号通路诱导更多的BTLA+CD19hiB淋巴细胞的产生,从而导致肿瘤进展,而BTLA阻断剂则通过抑制IL-6/IL-10诱导CD19hiB淋巴细胞的产生,从而增强抗肿瘤疗效。目前,针对BTLA的临床试验多处于基础研究阶段。

七、结语

以上新型免疫检查点靶标在肿瘤治疗中的应用广泛,与肿瘤的发生、发展及预后密切相关。新型免疫检查点靶标主要作用在活化的免疫细胞上,通过增强抗肿瘤免疫反应发挥其治疗作用。通过对新型免疫检查点在肿瘤治疗中的作用进行深入研究,将对肿瘤发生、发展的机制研究有全新的认识。

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