为分享淋巴瘤治疗指南更新及前沿进展，提高淋巴瘤规范化诊治水平，“大咖淋距离”淋巴瘤微课堂正式启动。第五十三期微课堂邀医院夏忠*教授，医院郭凌川教授、医院刘翠苓教授、医院袁玲教授共同探讨霍奇金淋巴瘤病理诊断。
霍奇金淋巴瘤病理诊断
郭凌川教授
“淋”听郭教授说
霍奇金淋巴瘤概述
霍奇金淋巴瘤的病理诊断依据为一定反应性细胞的炎症背景中发现诊断性R-S细胞及其变异型大细胞，肿瘤性大细胞特征性表达CD30和CD15，同时对LCA失表达。霍奇金淋巴瘤病理特征为常见于淋巴结，尤其好发于颈部淋巴结，年轻人多发，组织学上由少量散在分布单核、双核或多核及其变异性肿瘤性大细胞和周围大量非肿瘤性反应性细胞组成，反应性小T细胞常围绕肿瘤性大细胞呈花环结构。版WHO将霍奇金淋巴瘤分为结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（NLPHL）和经典型霍奇金淋巴瘤（CHL），其中经典型霍奇金淋巴瘤又包括结节硬化型（I级和II级）（NSCHL）、混合细胞型（MCCHL）、富于淋巴细胞型（LRCHL）和淋巴细胞削减型（LDCHL）。
流行病学上来讲，霍奇金淋巴瘤占所有恶性淋巴瘤的15~30%，美国年发病率2.9/10万，中国年发病率较低，约为0.6/10万，且T细胞淋巴瘤占比相对较高。90~95%霍奇金淋巴瘤属于CHL，其余病例为NLPHL。结节硬化型HL有明确的B细胞克隆重排阳性，EBV是目前已知与CHL相关的感染性因素。
临床特点方面，本病高发于青少年和中年，西方国家发病率较高，20~30岁和50~60岁为两个发病高峰，组织学类型以结节硬化型最多见，好发于年轻女性；而我国多见于5~15岁和55岁以上人群，男性居多，组织学类型以混合细胞型居多。HL常表现为单个或一组淋巴结（尤其是颈部淋巴结）无痛性肿大，后累及邻近淋巴结群。胸腺是另一个常累及的原发部位，肿瘤进展时可累及淋巴结外，特别是脾外。晚期患者常出现发热、盗汗、体重减轻等B症状。Cotswold修改的AnnAnbor临床分期将HL分为4期。
HL与NHL相比，播散方式为向邻近组织延伸，而NHL为循环途径远端播散；HL累及淋巴结多为中心性，而NHL为外周性；HL较少累及肠系膜淋巴结，而NHL常累及肠系膜淋巴结；HL也较少累及结外，NHL常伴结外累及。
治疗方面，HL常采用传统放疗结合化疗，特别多早期病例放疗较为敏感，具有多种照射方式。HL化疗方案不同于NHL，对于进展期NLPHL可采用R-CHOP或R-CVP方案，对晚期CHL则可采用ABVD方案。原发进展期和早期复发CHL患者应采用大剂量化疗联合自体干细胞移植，主要的靶向治疗包括利妥昔单抗和抗CD30单抗。
霍奇金淋巴瘤的病理诊断
霍奇金淋巴瘤巨检常表现为淋巴结增大，单个或成群，互不相连，切面见淋巴结正常结构消失，呈均质灰白、灰*色，质软。脾脏受累时，脾脏体积增大或正常大小，切面可见脾内弥漫分布灰*灰白色不规则结节，或孤立性结节，或呈粟粒状。组织病理学主要包括R-S细胞及其变型，以及反应性成分背景。
R-S细胞包括诊断性R-S细胞，即常见的双核镜影细胞，还包括变型R-S细胞，如单核型R-S细胞（Hodgkin细胞）、多核型R-S细胞、结节性淋巴细胞为主型HL会出现L/H细胞（多倍体细胞）、结节硬化型HL可见腔隙（陷窝）性R-S细胞、多形性R-S细胞、干尸细胞。霍奇金淋巴瘤反应性成分较为复杂，包括小淋巴细胞（T、B）、浆细胞、组织细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞、增生的毛细血管、不同程度纤维化、坏死或肉芽肿，反应性成分可掩盖肿瘤性大细胞，值得重视。
免疫表型方面，NLPHL类似DLBCL，可表达LCA、CD20、PAX5等标志物，而CD15、CD30等标志物常为阴性，EMA部分表达。CHL的LCA、CD20单抗不表达，PAX5呈差异性弱表达，CD15和CD30阳性。
反应性成分方面，小淋巴细胞在不同类型HL中占比不同，NLPHL和LRCHL小淋巴细胞占比较多；在NSHL、MCHL、LCHL中可出现浆细胞；嗜酸性粒细胞通常不出现于NLPHL，因此嗜酸性粒细胞是CHL的诊断性标志，嗜酸性粒细胞+诊断性大细胞易使人联想到霍奇金淋巴瘤。
霍奇金淋巴瘤的分类
结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（NLPHL）约占所有HL的5%，高峰年龄30~40岁，男性多见，最常见表现为颈部和腋窝淋巴结肿大，很少累及纵隔或其他部位。临床上肿瘤局限，大多为I和IIA期，25~30%患者复发，但预后良好。约有5%的患者伴有或进展为DLBCL，但预后比原发性DLBCL好。NLPHL病理特征为淋巴结结构破坏，被边界不清、大小不一的结节取代；包膜下可有残留生发中心，有时伴有生发中心进行性转化（PTGC），结节内细胞由L/H细胞、上皮样组织细胞和小淋巴细胞组成。L/H细胞大多集中在结节内，亦可分布于结节外。细胞核呈分叶状，扭曲呈爆米花样，染色质空淡，核膜厚，有小核仁，胞浆丰富、淡染。周边出现较多反应性小淋巴细胞，多为B细胞。免疫表型方面，L/H细胞CD45+，CD20+，EMA+/-，CD15-，CD30-/+；而淋巴细胞大多数为CD20+B细胞。PCR或单个L/H细胞PCR示IgH基因克隆性重排，原位杂交示L/H细胞表达单克隆IgLmRNA，而EBV-。NLPHL需与PTCG、FL及富于T细胞和组织细胞大B细胞淋巴瘤相鉴别。近期研究发现NLPHL具有IgH基因克隆性重排，体细胞不断的高突变，可转化为DLBCL，部分病例L/H细胞主要位于结节外，T细胞免疫表型可能异常。
结节硬化型霍奇金淋巴瘤（NSHL）：是最常见的HL类型。约占所有病例的60%，高峰年龄为20~40岁，女性多见，通常表现为颈下和锁骨上淋巴结肿大，常累及纵隔，多数为临床II期，预后好。病理表现为淋巴结包膜增厚，胶原纤维束将异常淋巴组织分割成数量和大小不一样的结节，结节内由腔隙性R-S细胞、少量诊断性R-S细胞和数量不等的淋巴细胞、中性粒细胞、酸性细胞组成。高倍镜可见大细胞腔隙性特征，核仁明显。NSHL分为2级，1级预后较好。膜及高尔基体CD30+，CD15也是同样表达模式。
混合细胞型霍奇金淋巴瘤（MCHL）：国内最常见的HL类型，约占HL的25~30%，好发于成年男性，常表现为颈部和腋窝淋巴结肿大，常累及脾脏，临床分期大多为II和III期，预后较差，约半数有EBV感染证据。病理主要表现为淋巴结破坏，肿瘤细胞主要为诊断性R-S细胞和H细胞，反应性细胞包括淋巴细胞、组织细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、浆细胞等。可出现小血管增生、纤维胶原增生甚至坏死。诊断性R-S细胞体积大、核大，双核或多叶核，染色质空淡，聚于核膜，核仁大，约相当于小淋巴细胞核，红染，居中，周围有空晕，胞浆丰富，呈嗜双色性。H细胞形态与诊断性R-S细胞基本一致，单个核。CD30在膜与高尔基体表达，CD15除大细胞阳性外，周边粒细胞也会出现非特异性着色，诊断时需与滤泡间HL及肉芽肿性HL鉴别。
富于淋巴细胞经典霍奇金淋巴瘤（LRCHL）：约占所有HL的5%以下，发病年龄比NLPHL稍大，男性多见，临床上多为I和II期，复发较少，但预后稍差，生存率与NSHL和MCHL相似。LRCHL同样存在淋巴结结构破坏，肿瘤呈弥漫性生长，背景为大量小淋巴细胞，数量不等上皮样组织细胞，可混有少量嗜酸性粒细胞和浆细胞，肿瘤细胞数量少，为诊断性R-S细胞，可有一些腔隙性R-S细胞。免疫表型R-S细胞表达CD15+/-，CD30+，CD45-，CD20-，反应性淋巴细胞大多为CD3+、TIA-1+、CD57-的T细胞，少数为CD20+的B细胞。遗传学Ig和TCR基因通常无重排。
淋巴细胞消减型霍奇金淋巴瘤（LDHL）：预后最差，约占所有HL的1-2%，好发于老年男性，常表现为腹腔淋巴结肿大，累及脾、肝、骨髓，一般不累及浅表淋巴结，临床分期多为III和IV期，预后差，可伴有EBV和HIV感染证据。病理表现为淋巴结结构破坏，肿瘤细胞为诊断性R-S细胞和多形性R-S细胞，淋巴细胞和其他细胞成分显著减少，有时患者可出现广泛胶原纤维化和坏死。多核性R-S细胞呈核畸形、扭曲或分叶，大小不一，核仁可巨大或不明显，部分肿瘤细胞少，有广泛纤维化，称为“弥漫纤维化”；部分肿瘤细胞多，互相融合成片，形似肉瘤。免疫表型类似肉瘤甚至梭形细胞，CD30、CD15阳性，因此需与多种肿瘤鉴别。
霍奇金淋巴瘤发病机制与展望
HL发病机制包括内源性异常或外源性活化导致PI3K、NF-κB、JAK/STAT等信号途径异常，以及免疫逃逸性细胞因子、免疫识别降低、T细胞免疫降低导致的免疫逃逸。因此未来HL可通过靶向信号通路精准治疗，如靶向CD30、PI3K、Ras、MEK、ERK等基因的小分子药物及PD-1/PD-L1阻断剂等。Brentuximabvendotin、PD-1抑制剂、新型药物联合治疗、camidanlumabtesirine、CAR-T等新药及新疗法研究正在进行中，将来会为患者带来极大获益。
讨论环节
（袁玲教授医院）
对于淋巴造血系统来源的肿瘤，应选择何种PD-1/PD-L1检测方式？
（刘翠苓教授医院）
本中心病理科未全面开展PD-1/PD-L1检测，主要由平台和成本限制。同时，PD-1有时是背景炎症细胞反应，与临床用药相关性尚不明确。请问NLPHL应如何与富于T细胞或富于组织细胞大B细胞淋巴瘤鉴别？HL分子层面免疫球蛋白及TCR重排通常为阴性，是否由于细胞较多导致？
（郭凌川教授医院）
病理学实际检测的为PD-L1，PD-L1在背景细胞中的高表达对临床用药的作用尚无循证医学证据。PD-L1检测平台有一定限定，本中心采用浓缩液可缩减检测成本，采用同时自主定价控制成本。
三种疾病鉴别中背景细胞有一定诊断支持作用，NLPHL中常见多发结节，临床呈惰性缓慢进展的过程，且发病部位存在差别。通过显微切割技术捕获大细胞Ig可呈阳性，但单个淋巴结活检时常呈阴性。
（夏忠*医院）
PD-1在HL中有效率较高，但临床使用常不检测PD-1和PD-L1表达，因为HL肿瘤细胞中PD-1/PD-L1表达可能偏高，但由于背景细胞复杂，检查可能呈阴性。
大会总结
（夏忠*医院）
本次大咖淋距离讨论了HL的病理诊断。郭凌川教授详细讲解了HL的病理特点，袁玲教授、刘翠苓教授结合临床对HL鉴别诊断及PD-1/PD-L1单抗使用相关问题进行了探讨。病理科医生的介绍能够加深临床医生对疾病的理解，这对疾病诊断至关重要。感谢线上各位同道的参与，感谢公司为我们提供的学习交流平台，希望大家有所收获。
下期预告
微课堂-大咖“淋”距离第五十四期
专家简介
宋献民教授
教授，主任医师，博士生导师
上海交通医院血液科主任
中华医学会血液学分会造血干细胞移植学组委员
中华医学会血液学分会实验诊断学组委员
上海市医师协会血液专业分会副会长
上海市医学会血液学专业委员会委员
国家重点研发计划(干细胞与转化重点专项)首席专家
学术方向：造血干细胞移植
曲昌菊教授
医院血液科副主任医师
中国女医师协会靶向治疗青年委员会委员
江苏省抗淋巴瘤联盟委员
医院学会细胞治疗（CAR-T）专业委员会委员
第五批姑苏卫生青年拔尖人才
和年两次获美国血液学年会授予的“成就奖”
年获美国M.D.Anderson癌症中心颁发的“PerformanceReward”
在JCI、Blood等刊物发表SCI论文10余篇；主持国家和江苏省自然科学基金及苏州市课题3项，参与国内外课题10余项
-年获中山大学二期“工程”和美国M.D.Anderson癌症中心国际合作与交流项目联合资助作为联合培养博士生至M.D.Anderson癌症中心学习
-年于美国M.D.Anderson癌症中心从事博士后研究，致力于恶性血液病特别是复发难治淋巴瘤耐药机制相关研究
年获江苏省卫生国际（地区）交流支撑计划青年医师海外研修项目资助前往美国迈阿密大学SylvesterComprehensive癌症中心学习血液病相关临床诊治
陆化教授
主任医师,教授,医学博士,博士生导师
江苏省血液学分会委员
南京市血液学分会委员
南京医科大学学报编委
年赴意大利都灵SANGIOVANNIBOSCO医进修学习。
参加或主持国家、省级及厅级以上课题10余项；
发表论文余篇、其中SCI收录5篇；
获省卫生厅新技术引进奖及市科技进步奖；副主编或编专著16部。
肖毅教授
医学博士，主任医师，博士生导师德国汉堡大学骨髓移植中心访问学者中华骨髓库湖北分库专家委员会常务委员中国老年血液学会常务委员中国造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会常务委员中国医药教育协会白血病专业委员会常务委员中国医药教育协会青年委员会委员中国生物医学工程学会干细胞工程技术分会移植与血浆置换学组委员亚太生物医学免疫学会血液病学分会委员湖北省医学生物免疫学会血液免疫专委会细胞因子调控分会主任委员湖北省抗癌协会移植及细胞治疗学组副组长湖北省临床肿瘤学会（ESCO）血液肿瘤专家委员会常务委员湖北省医学生物免疫学会（ESMI）细胞治疗专业委员会常务委员湖北省核辐射紧急医学救治专家组常任理事湖北省住培师资教学技能大赛工作委员会专家湖北省科普作家协会医学科普创作专业委员会委员武汉市血液学会青年委员会常务委员湖北省血液肿瘤专业委员会会员湖北省血液学会会员湖北省中西医结合血液学会会员美国血液学会注册会员，欧洲血液学会注册会员
精彩回顾
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