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sAML有哪些亚型？当前治疗方案如何？年6月25-27日，第六届上海国际淋巴肿瘤高峰论坛暨第二届血液转化和创新论坛隆重召开，上海交通大医院国家转化医学中心（上海）血液科张苏江主任分享了继发性急性髓系白血病（sAML）的研究进展。医学界血液频道综合整理，以飨读者。
sAML来源多样，
临床预后亟待改善
sAML可由不同血液疾病转化而来，包括骨髓增生异常综合征（MDS）、骨髓增殖性肿瘤（MPN）以及MDS/MPN，特别是其中的主要类型慢性粒单核细胞白血病（CMML）。另外，某些化疗药物也可诱发引起sAML，称为治疗相关性急性髓系白血病（tAML）。张苏江教授讲道：“不同来源的sAML各有特点，MDS继发的AML（post-MDSsAML）最为常见，并且急性髓系白血病伴骨髓增生异常相关改变（AML-MRC）类型极有可能也是post-MDSsAML。CMML继发的AML（post-CMMLsAML）和post-MDS-AML的潜伏期均较短；MPN继发的AML（post-MPNsAML）潜伏期相对较长；tAML往往在实体瘤、淋巴增殖性疾病治疗后数年内出现。”尽管sAML在临床上并不很常见，但仍需临床医生进行系统性地学习。对此，张苏江教授强调：“sAML大多伴中高危遗传学改变，预后比原发性AML差。而非post-MDSsAML，如post-CMMLsAML、post-MPNsAML，比post-MDSsAML和tAML预后更差。”图1：原发性AML和不同类型sAML的预后对比“此外，缓解期的post-MPNsAML进行造血干细胞移植后，因其复发率更高，生存期明显短于原发性AML和post-MDSsAML患者。活动性白血病期的post-MPNsAML患者进行移植后的生存期与原发性AML和post-MDSsAML患者相比，不存在明显差异。这说明，post-MPNsAML疾病更难控制，移植后更易复发。因此，系统地了解sAML的特点、机制及诊疗方法，或有助于临床开发新的治疗手段，及时进行有效地干预。”图2：原发性AML、post-MPNsAML、post-MDSsAML在造血干细胞移植后生存对比
sAML亚型机制各异，
个体化治疗是未来趋势
张苏江教授从高危因素、基因突变模式及克隆演化过程三个维度介绍了post-MDSsAML、post-MPNsAML、post-CMMLsAML及tAML的不同特征，现分述如下：▌post-MDSsAML：sAML的高危因素数量较多，其中有统计学差异的因素包括高龄、女性等。张苏江教授指出：“post-MDSsAML最不可忽视的高危因素应是世界卫生组织（WHO）对MDS的分型，MDS伴原始细胞增多（MDS-EB）、MDS伴多系血细胞发育异常（MDS-MLD）、MDS伴单独5q缺失[MDS-del（5q）]以及其他不能分类的MDS，都比MDS伴单系病态造血（MDS-SLD）具有更大风险转化成sAML。”表1：post-MDSsAML的高危因素对于染色体和基因突变情况，张苏江教授总结道：
与MDS相比，sAML的SF3B1突变比例减少，信号通路基因（如NRAS、FLT3）突变的比例增多；
与原发性AML相比，sAML的复杂核型、17pLOH、-7/del（7g）、del（5q）、TP53、RUNX1、表观修饰因子(TET2、ASXL1）、RNA剪接因子（SRSF2、U2AF1）突变的比例增多；信号通路基因（如NRAS、FLT3、PTPN11）、NPM1、IDH1/IDH2、WT1突变的比例减少；
TP53、表观遗传修饰因子、RNA剪接体基因突变在MDS阶段已经存在，而转录因子突变和信号通路因子突变则通常在MDS进展为sAML时获得。
图3：MDS至sAML的序贯积累突变sAML亚克隆可来源于MDS始发克隆的线性演化（图4A）或者分支演化（图4B）。化疗/移植可以抑制MDS的始发克隆，但无法完全清除，其获得额外突变后可发生亚克隆扩增和sAML转化（图4C）。通过治疗可以清除原有的亚克隆，但MDS的始发克隆仍然存在，待获得额外突变之后，MDS将形成新的亚克隆并演变为sAML（图4D）。图4：MDS至sAML的克隆演变模式▌post-MPNsAML：在MPN中，原发性骨髓纤维化（PMF）、真性红细胞增多症（PV）和原发性血小板增多症（ET）转化为sAML的风险分别为10%-20%、2%-4%和1%。IL-8、CRP与PMF向sAML的转化密切相关。关于post-MPNsAML的基因突变情况，张苏江教授表示：“TET2、IDH1/2、RUNX1、ASXL1、EZH2、TP53在sAML中的突变频率明显高于原发性AML，而FLT3、NPM1突变频率明显低于原发性AML。IDH1/2、ASXL1、RUNX1、IKZF1、TP53和CUX1在sAML中突变频率明显高于MPN。”表2：常见突变在不同类型的MPN和post-MPNsAML中的发生率
“多种基因突变参与了MPN演变至sAML的过程。根据测序结果，10%的MPN患者无法检测到体细胞突变，55%的MPN患者仅检测到JAK2VF和CALR突变。35%的MPN患者能检测到有超过1个体细胞突变，其中JAK2VF突变通常发生在表观遗传学基因突变（如TET2、DNMT3A突变等）之后，而CALR突变似乎属于MPN的始发突变，随后可获得其他突变（如TET2、DNMT3A、IDH1/2突变等），多个突变的存在将增加MPN转化为sAML的风险。TP53突变则是预后不良的因素，其杂合性缺失（LOH）也会促进MPN向sAML转化。”张苏江教授补充道。
图5：获得不同类型的基因突变引发的疾病演变过程▌post-CMMLsAML：CMML兼具MDS和MPN的双重特征，但预后却更差。鉴于CMML的特殊性，张苏江教授将post-CMMLsAML进行了单独讨论。关于基因突变情况，张苏江教授的总结如下：1.post-CMMLsAML相比于non-CBF原发AMLM4/M5：TET2、ASXL1、CBL、SF3B1、BCORL1、KDM6A、PRPF8、STAG2、TP53突变比例增加；NPM1、FLT3突变比例减少。2.CMML-2（原始细胞外周血中5%～19%，骨髓中10%～19%，和/或有Auer小体）+post-CMMLsAML相比于高危MDS+post-MDSsAML：TET2、ASXL1、U2AF1、CBL、PHF6、SETBP1突变比例明显增高。3.CMML-2相比于CMML-1（原始细胞外周血中2%～4%和/或骨髓中5%～9%）：ASXL1、U2AF1、PHF6、ERBB4、JAK2、DNMT3A、IDH2、SETBPI、BCOR、GPR98突变频率增加。4.sAML相比于CMML1/2：DNMT3A、IP53、BCOR、SF3B1、PRPF8、BCORLI、IDH1、BCOR、PHF6、STAG2突变顿率增加。5.MP-CMML相比于MD-CMML：KRAS、NRAS、EZH2突变频率增加。CMML进展为sAML的过程中可出现以下模式：原有突变基因的频率（VAF）改变、获得新的突变以及细胞遗传学异常。图6：CMML至sAML的克隆演变过程▌tAML:tAML常在乳腺癌、妇科肿瘤、淋巴瘤治疗后诱导产生，与tAML发病相关的化疗药物主要包括烷化剂和拓扑异构酶II抑制剂。不同药物伴随的遗传学异常、潜伏期等具有一定差异，张苏江教授解释道：“拓扑异构酶II抑制剂可导致DNA双链断裂发生非同源末端连接，诱导化疗/放疗后将导致克隆选择，使克隆性造血干/祖细胞获得竞争优势，或介导骨髓微环境损伤，从而促进炎症反应、克隆筛选或者产生刺激白血病干细胞的相关因子，这些因素都有可能诱发tAML。”tAML是治疗相关髓系肿瘤（t-MN）的一种，现有研究表明，t-MN比原发性AML更常携带del（5q）、-7/del（7q）、复杂核型、del（17p）/t（17p）/-17等染色体突变以及ABCfamily、KRAS、SRSF2、TP53等基因突变，但较少可见CEBPA、FLT3、IDH1/2、KIT、NPM1.TET2、WT1等基因突变。图7：细胞*性药物促进tAML克隆演变张苏江教授进一步介绍了sAML当前的治疗方案：“sAML当前的治疗方案与原发性AML既有相同之处，也有不同之处。对于适合进行化疗的病人，‘7+3’方案仍是标准的治疗方案。当前来看，去甲基化药物联用维奈克拉非常值得推荐，但是目前关于sAML临床研究的结果大多来源于多中心临床试验的亚组试验结果的分析，缺乏单独针对sAML入组的临床研究数据，在未来需要更多的针对性临床研究数据支持。”“CPX-是一种组合化疗药物，每单位CPX-包含1mg阿糖胞苷和0.44mg柔红霉素，该药物可在一部分患者中取得较好的疗效。一项针对年龄介于60-75岁高危sAML患者（n=）的临床试验结果表明，同传统‘7+3’方案相比，CPX-可显著提高患者生存率，延长总生存期（OS）以及无事件生存期（EFS)。”图8：CPX-与‘7+3’方案总生存期与无事件生存期对比“如果sAML伴随异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变，使用IDH1/2抑制剂联合化疗可收获不错疗效。IDH1抑制剂可达到使完全缓解率（CRR）达到50%，IDH2抑制剂可使CRR达到40%。”张苏江教授补充道。图9：IDH1/2抑制剂联合化疗治疗IDH突变阳性sAML的缓解比率专家总结：1.sAML是一组高度异质性的疾病，目前尚无标准治疗方案，临床治疗效果较差，易出现耐药，且复发率高，整体预后不佳。2.目前关于post-CMMLsAML和post-MPNsAML的研究较少，两者的治疗效果及预后更差，具有重大的研究意义和研究前景。3.对sAML进行基因组、转录组、质谱的整合分析，有助于深入理解sAML的发病机制，以及构建sAML新的分子分型。后续研究应与临床紧密结合，努力发现新的预后相关靶点及治疗靶点，探索合理的个体化用药方案。4.目前，治疗sAML的新药有维奈克拉、吉瑞替尼、CPX-、CD33单抗、IDH抑制剂等，均具有一定治疗效果，期待未来更多免疫及靶向治疗药物的出现。专家简介
张苏江
教授博士生导师上海交通大医院血液科主任医师
中华医学会血液分会白血病淋巴瘤学组副组长
《中华血液学杂志》通讯编委
中国老年医学学会血液学分会常委
中国老年医学学会血液学分会白血病学术委员会副主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤专家委员会委员
CSCO抗白血病联盟常委
CSCO抗淋巴瘤联盟委员
发布中英文文章数十篇，主持国家自然科学基金及省部级课题多项，获省部级科研奖励多项。
本文首发：医学界血液频道本文作者：遣之本文审核：张苏江教授责任编辑：小当当版权申明本文原创欢迎转发朋友圈-End-
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