哪家医院能够治好白癜风 http://pf.39.net/bdfyy/基因组驱动的精确肿瘤学源于人类基因组计划、临床下一代测序的可用性和激酶抑制剂的开发，改变了我们对多种癌基因（如KIT、BRAF、EGFR和RET）驱动的癌症景观的理解。然而，全面的基因组图谱仍然没有影响大多数肉瘤和淋巴瘤的护理标准治疗。有多个不同的肉瘤亚型，传统上以一刀切的方法将它们归类在一起进行临床试验，癌基因驱动的临床下一代测序不是淋巴瘤治疗的主流。在《柳叶刀肿瘤学》中，MrinalGounder及其同事和FranckMorschhauser及其同事表明，抑制EZH2甲基转移酶的表观遗传导向疗法在肉瘤和淋巴瘤亚型患者中显示出活性，这些亚型本来就很难治疗，并表明这种疗法可以在临床上有效。
上皮样肉瘤被认为是极其罕见的，并且与许多此类疾病一样，其发展只有一条途径。几乎所有上皮样肉瘤都失去了INI1（由SMARCB1编码）表达，这是SWI/SNF染色质重塑复合物的重要组成部分。这种复合物在癌症中经常发生突变，所有亚基（特别是ARID1A）的突变都已被当前的临床下一代测序面板识别出来。在基本层面上，我们知道SWI/SNF复合物参与移动核小体以将解开的DNA暴露于转录因子。从功能上讲，我们对究竟发生了什么以及发生在何处的理解尚不清楚，但大多数研究表明，这种复合物具有抑制肿瘤的作用。SWI/SNF复合物中INI1的一个主要功能是调节EZH2，INI1功能失活导致组成型EZH2激活和下游致癌活性。Tazemetostat是一流的、有效的、选择性的野生型和突变型EZH2抑制剂。抑制EZH2可特异性地阻止组蛋白H3的第27位赖氨酸的甲基化，从而改变与下游癌症通路相关的基因表达模式并确保降低肿瘤细胞增殖。
Gounder和他的同事报道了一项2期篮子研究的上皮样肉瘤队列的结果，该研究评估了免疫组化证实的INI1缺失肿瘤患者的他泽司他。队列包括62例患者，其中9例（15%；95%可信区间（7-26）有客观反应，16%可信区间（26%；16-39岁）在32周时进行了疾病控制。中位无进展生存期为5.5个月（95%可信区间3.4–5.9），总生存期为19.0个月（11.0–不可估计），中位缓解时间为3.9个月（IQR1.9–7.4）。与以前对上皮样肉瘤患者进行细胞*性化疗（阿霉素或吉西他滨和多西他赛）的研究相比，这些结果在活性方面似乎是相似的，而且*性大大降低。我们赞扬作者进行了这样一项设计合理的生物标志物驱动试验，为上皮样肉瘤患者开辟了一条全新的表观遗传学靶向治疗路线。批评家们会对没有匹配对照组的试验的单臂性质发表评论。然而，这种影响年轻患者（即年龄在10-45岁之间的患者）的极为罕见的疾病并没有一种特定的经批准的治疗方法，但有一种明确的生物标志物可以合理地作为靶点。这些因素证明，美国食品和药物管理局基于适度的客观应答率和应答持续时间，加速批准了他泽司他，以确保对影响年轻人壮年的疾病能够获得这种药物。
Morschhauser及其同事3介绍了2期研究的结果，该研究调查了两组滤泡性淋巴瘤患者中的他泽司他，这些患者按EZH2突变状态（EZH2mut或EZH2WT）分组。上皮样肉瘤几乎所有患者都有SWI/SNF缺失和随后的EZH2激活，与此不同，只有大约20%的滤泡性淋巴瘤患者有EZH2激活突变。这些激活突变被假设为沉默抗增殖基因，而抗增殖基因通常在B细胞离开淋巴结的生发中心时被激活。即使EZH2没有激活突变，滤泡性淋巴瘤也依赖于其功能。在本研究中，客观有效率为31（69%；EZH2mut队列中45例患者的95%可信区间（53-82）和19例（35%；在EZH2-WT组54例患者中，有23-49例出现无进展生存，两组反应持续时间相似，但EZH2-mut组无进展生存期（13.8个月[95%CI10.7-22.0]）比EZH2-WT组（11.1个月[3.7-14.6]）长。参与该研究的患者对多种治疗方案（包括抗CD20抗体和烷基化剂）均不耐受，一些患者以前曾服用过免疫调节药物和PI3K抑制剂。值得注意的是，随着时间的推移，两组的首次反应的中位时间均为3.7个月。与上皮样肉瘤队列相似，2例*性反应一般为低度，少数为3级或更严重。
除了立即改变实践的临床意义之外，这两项研究提供了经验教训，提出了重要问题，并为针对表观遗传机制的治疗开辟了整个临床前和临床研究领域。从二十到三十年的研究中收集的大量临床前数据可以清楚地看出，我们对表观遗传调控的理解还处于初级阶段。上皮样肉瘤对他泽司他有反应的患者比例较低，而滤泡性淋巴瘤患者对他泽司他反应率适中，突出了这一事实。关键的是，INI1的失活除了EZH2的调节外还有其他的作用途径，如细胞周期蛋白依赖性激酶4的激活，sonichedgehog，WNT/β-连环蛋白和MYC。在INI1缺失型肿瘤中靶向EZH2类似于用单剂MEK抑制剂治疗BRAF突变型黑色素瘤一些患者可能对治疗有反应，但大多数患者可能没有获益。继续这个类比，用他唑他司他丁直接靶向EZH2突变体滤泡性淋巴瘤可导致与BRAF突变体肿瘤患者中观察到的BRAF抑制剂相似的应答率。如果我们遵循这个类比的逻辑结论，就有必要进行针对性的联合治疗研究。毫无疑问，如有限的反应持续时间所示，肿瘤自然会找到绕过表观遗传抑制的方法，因此需要一种特定的靶向联合治疗方法。下一步包括从阻止药物结合的次级EZH2突变中识别靶向耐药机制，以便开发新一代EZH2抑制剂，并破译激活并发途径（如PI3K/AKT/mTOR和MAPK）的非靶向耐药机制，以确定潜在的联合疗法。临床上，短期的解决方案是将EZH2抑制剂与化疗或免疫治疗相结合，试图增加有反应的患者比例。一些研究这类药物组合的研究已经通过将EZH2抑制剂与非特异性细胞*性化疗和基于检查点抑制剂的免疫治疗（NCT）相结合，解决了EZH2抑制剂首次反应持续时间长的问题。特别是如果我们打算使用表观遗传调节剂，如他泽司他在高细胞转化率的肿瘤中的应用，化疗主干可能是必不可少的，也许在最初的联合治疗方法后，他泽他司他作为维持治疗。这种策略可能对化疗反应性很强的肿瘤有效，如滤泡性淋巴瘤。此外，关于EZH2在免疫细胞中的作用以及EZH2在肿瘤微环境中的免疫调节作用的数据正在出现。EZH2抑制剂和免疫治疗组合的临床试验正在进行中。
尽管我们对表观遗传调控及其与癌变的关系的理解尚不清楚，但我们必须记住，表观遗传靶向从根本上讲仍然是精确的肿瘤学。反对者可能会认为靶向表观基因组类似于靶向转录因子。事实上，Ewing肉瘤靶向EWSR1–FLI1转录因子的研究并没有成功。然而，与所谓的不可抵抗的靶点KRAS一样，所有靶点都有可能受到精确肿瘤学的影响。精确肿瘤学仍然是一门新兴学科，这些研究迫使我们超越靶向外显子组测序。Gounder和他的同事已经证明DNA水平的改变不足以检测表观遗传失调的全谱，Morschhauser和他的同事已经证明通过靶向表观基因组可以实现临床活性。综上所述，我们得出结论，我们对细胞机制的理解是不完整的，靶向外显子组测序不足以推动精确肿瘤学的发展。十年前，发现一个单一的驱动突变是下一代测序的想象缩影。现在，就像我们希望根除的癌症一样，我们的领域正在演变和分化。未来的基因组研究应该集中在转录组上，并进一步加深我们对癌症表观遗传学的理解。新一代基于测序的技术，如单细胞RNAseq，可以引领这些研究，阐明EZH2和SMARCB1等基因的精确功能。同样重要的是，人们逐渐认识到，精确肿瘤学使我们能够根据癌症的分子特征来治疗癌症，而不是使用基于组织学的方法。正如治疗上皮样肉瘤不再等同于整体治疗肉瘤，治疗滤泡性淋巴瘤也不等同于整体治疗淋巴瘤一样，也许是时候从我们一刀切的方法转变为分而治之的方法来治疗INI1阴性肉瘤或EZH2异常淋巴瘤了。
原文：DOI：10./S-(20)-1
*本文只作资料分享整理，不是治疗方案推荐，如需获得疾病治疗方案指导，医院医生。
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