Lisaftoclax（APG-）是一种新型的选择性BCL-2抑制剂，对血液系统恶性肿瘤具有抗肿瘤活性。美国的SikanderAilawadhi教授等人进行了全球首例I期剂量研究，评估了lisaftoclax治疗复发难治性慢性淋巴细胞白血病（R/RCLL）和其他血液系统恶性肿瘤患者的安全性、药代动力学（PK）、药效动力学(PD)、疗效和最大耐受剂量（MTD）/推荐2期剂量（RP2D）。该研究入选了年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的口头报告，医脉通将其主要内容整理如下，供广大读者参考。研究方法
患者每天口服Lisaftoclax，28天为一个周期。CLL或中高危肿瘤溶解综合征（TLS）的患者每日增加起始剂量，直到研究开始。
研究结果
至年1月7日，35例患者接受了lisaftoclax（剂量范围为20-mg）治疗，既往治疗中位线数为2（范围：1-13个），并且诊断为R/RCLL或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL；n=15）、多发性骨髓瘤（MM；n=6）、滤泡性淋巴瘤（FL；n=5）、华氏巨球蛋白血症（WM；n=4）以及急性髓系白血病（AML）、套细胞淋巴瘤（MCL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、骨髓增生异常综合征（MDS）或毛细胞白血病（HCL）（各n=1）。尽管mg视为治疗的最高剂量，但未观察到剂量限制*性（DLT）。未达到MTD，并且尚未报告实验室或临床TLS。
发生率10％的所有等级治疗相关不良事件（TRAE）包括中性粒细胞减少症（22.9％）、贫血（17.1％）、疲劳（28.6％）、腹泻（17.1％）和恶心（11.4％）。3级TRAE包括中性粒细胞减少症（14.3％）和血小板减少症、白细胞减少症、淋巴细胞减少症、疲劳和恶心（各占2.9％）。在CLL/SLL患者中，3-4级TRAE包括中性粒细胞减少症（13.3％）和血小板减少症（6.7％），并未引起与治疗相关的停药。在所有35例患者中，12例（34.3％）发生了与治疗无关的严重不良事件（SAE），只有2例患者发生1种SAE。中位治疗7（范围：3-20）个周期后，在14例可评估的R/RCLL/SLL患者中，有12例达到部分缓解（PR），总体缓解率（ORR）为85.7％，中位至缓解时间为3（范围：2-7）个周期。
Lisaftoclax的剂量低至20mg/天时，绝对淋巴细胞计数（ALC）降低。初步的PK曲线表明，随着lisaftoclax剂量的增加，暴露量从20mg增加到mg（平均半衰期：4-5小时）。在BH3分析中，lisaftoclax快速触发了CLL/SLL患者样品中BCL-2复合物的变化，这与外周血ALC的临床快速减少相一致。
研究结论
Lisaftoclax的耐受性高达每天mg。即使每日增加剂量，也未观察到TLS。没有明显的、新发的或难以控制的安全问题出现，R/RCLL/SLL患者中的ORR高达85.7％。即使在mg及以上的剂量水平下，3-4级TRAE也不常见。BCL-2抑制剂lisaftoclax为R/RCLL/SLL和其他血液系统恶性肿瘤患者提供了一种治疗选择。
参考资料：SikanderAilawadhi,etal.First-in-humanstudyoflisaftoclax(APG-),anovelBCL-2inhibitor(BCL-2i),inpatients(pts)withrelapsed/refractory(R/R)CLLandotherhematologicmalignancies(HMs).ASCOAnnualMeeting.Abstract.
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