乳腺乳头部肿瘤及瘤样病变葛 [复制链接]

作者及其单位：葛慧娟，杨文涛(医院病理科/复旦大学上海医学院肿瘤学系)

胚胎发育第8个月末，乳线胸段的乳腺始基表面上皮开始下陷，形成乳凹。胎儿出生前后，乳凹深层的间充质增生，致使乳凹逐渐消失并凸出于体表，形成乳头。此外，胚胎发育过程中，从腋下到腹股沟的乳线均可有副乳的发育形成。这些副乳同样可包括镜下可见的正常乳头结构、乳管、平滑肌，在真皮深部也可能包含乳腺腺体组织。本文主要介绍发生在乳腺乳头部的肿瘤及瘤样病变。

一、乳头部腺瘤(nippleadenoma)

乳头部腺瘤是一种较为少见的乳头部良性病变，由Jones于年首先报道。该肿瘤也被称为旺炽型乳头状瘤病、旺炽型腺瘤病、乳晕下导管内乳头状瘤病和侵袭性腺瘤病等。乳头部腺瘤多发于女性，男性患者偶有报道，通常为单侧乳头受累。临床表现多为境界不清的质硬结节，常有溃疡形成，部分患者可伴有疼痛或瘙痒，血性或浆液性溢液是最常见的临床症状。乳头部腺瘤可通过手术切除治疗，切除不彻底时可复发，偶有与癌并发的报道。

乳头部腺瘤由乳头部输乳管和(或)周围腺管增生构成，镜下组织学表现多样。Rosen和Caicco根据腺体的不同生长方式将乳头部腺瘤分为腺病型、乳头状瘤型、硬化性乳头状瘤病型和混合型4种亚型，其中硬化性乳头状瘤病型最为常见。4种不同组织学类型的乳头部腺瘤在预后和发病机制上并无差别。(1)腺病型(图1～3)：此型最突出的临床症状为乳头部浆液性或血性溢液，部分患者可触及小结节，临床多诊断为乳头状瘤。镜下观察可见病变由密集生长的类似终末导管的规则小腺体组成，可见顶浆分泌及表皮角化囊肿。(2)乳头状瘤型(图4～6)：此型发病年龄较广，多表现为临床可触及的肿块或结节，乳头糜烂、溃疡及血性溢液。诊断时需注意两点：一是伴有导管上皮旺炽性增生时，可出现灶性导管中央坏死及少量核分裂象，细胞核可增大，核仁明显，此时应注意不要误诊为导管原位癌；二是增生腺体可移行至表皮，取代部分鳞状上皮，产生糜烂、溃疡等，且腺瘤表面覆盖的鳞状上皮内有时出现多量透亮细胞(Toker细胞)，需与Paget病鉴别(详见下文Paget病部分)。(3)硬化性乳头状瘤病型(图7～9)：此型较少出现乳头溢液，临床常诊断为乳头状瘤。镜下观察可见其形态特征与发生在乳腺其他部位的硬化性乳头状瘤病相似。当导管上皮旺炽性增生，出现坏死和核分裂象，间质又显著增生呈硬化性改变时。硬化间质压迫增生的导管上皮。使其呈不规则扭曲状，形成特征性假浸润改变，是乳腺病理诊断的一大陷阱，必须注意与浸润性癌相鉴别。(4)混合型：此型可有乳头溢液、溃疡形成以及疼痛等，最突出的特征为乳头部肿块。镜下观察可见前述3种类型以各种方式混合。

上述形态学特点提醒我们，日常工作中对于发生在乳头、乳晕部的病变，一定要考虑到乳头部腺瘤各种特殊的形态学变化，特别要熟悉乳头状瘤型及硬化性乳头状瘤病型的形态学特点。冷冻切片形态学上没有把握时不要轻易诊断为癌。以免造成无法挽回的后果，必要时可等石蜡切片诊断或进一步结合免疫组织化学结果。此外，日常工作中虽然非常强凋在乳头部避免过度诊断，但也需注意乳头部腺瘤偶尔会与癌伴发，应避免漏诊。

图1～3乳头部腺瘤——腺病型：

图1示病变由密集生长的类似终末导管的小腺体组成(低倍放大)；

图2示表皮角化囊肿(中倍放大)；

图3示腺体腔面可见顶浆分泌(高倍放大)

图4～6乳头部腺瘤——乳头状瘤型：

图4示乳头状瘤型由密集生长的类似终末导管的规则小腺体组成(低倍放大)：

图5示增生性腺体中可见小灶坏死(中倍放大)；

图6示增生腺体移行至表皮，取代部分鳞状上皮(高倍放大)

图7～9乳头部腺瘤——硬化性乳头状瘤病型；

图7示间质呈明显的硬化性改变(低倍放大)；

图8示硬化性间质压迫扭曲导管上皮(中倍放大)；

图9示增生的导管上皮(中倍放大)

图l～9均为HE染色

二、乳头部汗管瘤样腺瘤(syringomatousadenoma)

汗管瘤样腺瘤是一种罕见的乳头部肿瘤，Rosen于年首次报道，是一种显示汗腺导管分化特点的乳头乳晕部肿瘤。该肿瘤具有侵袭性，可局部复发，但不发生转移。患者年龄分布较广，平均约40岁。临床上常表现为乳头乳晕部的质硬肿块。有研究显示，乳头部汗管瘤样腺瘤可能来源于皮肤附件的多潜能干细胞。

汗管瘤样腺瘤在大体上呈结节状，肿瘤大小1～75px，灰白、质硬，边界不清，有时切面可见小囊腔。镜下观察可见肿瘤由浸润性的小腺体或小管状结构、鳞状细胞巢和纤维化的间质组成，具有以下特点：(1)病变位于乳头或乳晕区的真皮及皮下组织。(2)可见呈泪滴状、逗点状、蝌蚪状的小腺管，管壁衬覆2层细胞，内层为腺上皮细胞，细胞核形态温和，小而一致，外层为基底样细胞。管腔内可含有颗粒状嗜酸性分泌物。(3)鳞状上皮巢呈实性或囊性，囊腔内可含角化物或钙化(图lO～12)。也有些细胞巢同时含有鳞状区域和腺性区域，表现为一端是腺腔，另一端为鳞状上皮索，可有复杂分支。(4)肿瘤中缺乏核分裂象及坏死。(5)肿瘤呈浸润性生长，常包绕输乳管，可浸润乳头平滑肌或神经周围间隙，也可局灶浸润皮下脂肪组织，但一般不侵犯表皮和皮下脂肪组织深层。(6)肿瘤间质可呈黏液样变或玻璃样变，可围绕上皮成分形成袖套样结构。免疫组织化学：腺管内层细胞表达CAM5.2，不表达CKE12、上皮细胞膜抗原(EMA)、S-蛋白、a-平滑肌肌动蛋白(a-SMA)、雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)。外层基底细胞可表达a-SMA，但不表达S-蛋白。鳞状细胞巢p63阳性。

乳头部汗管瘤样腺瘤的组织学形态与低度恶性腺鳞癌相似，最主要的区别是两者发生部位不同：汗管瘤样腺瘤发生在乳头及乳晕区，部分可累及乳晕下乳腺组织，而低度恶性腺鳞癌多发生于乳腺周围实质，极少累及乳头或乳晕下乳腺组织。汗管瘤样腺瘤还需要与小管癌相鉴别。小管癌是发生于乳腺实质的病变，累及乳头部者罕见。不规则小管由单层上皮构成，管腔开放，周围常伴有导管原位癌(DCIS)。汗管瘤样腺瘤有时也需与乳头部腺瘤鉴别，两者虽然都发生在乳头部，但各有其独特的形态学特征，大部分情况下容易鉴别。汗管瘤样腺瘤需彻底切除病灶，切除不净时易复发，必要时需切除整个乳头。

图lO～12乳头部汗管癌样腺瘤：

图10大体表现可见一个境界久清的结节；

图11示特征性生长的腺体，呈泪珠状、逗点状，部分内衬鳞状上皮并形成角化徽囊(低倍放大)；

图12示特征性腺体在间质中浸润性生长(低倍放大)

三、乳头部Paget病(Paget’sdiseaseofthenipple)

乳头部Paget病的发病率占乳腺癌的l％～4％，其特征性形态为表皮内出现恶性腺上皮细胞(Paget细胞)。临床多表现为乳头乳晕区的红肿、湿疹、糜烂、溢液，常有结痂改变。但有时乳头部症状不明显，仅在乳腺切除标本中偶然发现。目前对于Paget细胞的起源仍有争议，主要有两种假说。第一种假说认为Paget细胞起源于乳腺导管癌中恶性细胞向表皮及乳头的迁移或直接蔓延。支持该假说的依据是95％以上的Paget病伴有乳腺癌，多为DCIS(常为高级别粉刺型或实体型)，通常累及1个以上输乳管和乳腺深部导管，可伴有浸润，偶尔仅累及乳头下单个导管。第二种假说认为输乳管和表皮基底层中多潜能细胞在原位的肿瘤转化导致了Paget病。支持该假说的依据是在罕见的Paget病中，经过广泛取材仍未发现伴随的乳腺癌。

Paget病有3种组织学亚型。第一种亚型是经典型Paget病，肿瘤细胞在表皮内散在或呈小簇状分布。瘤细胞多分布于基底层，但也可出现在表皮的任何区域。瘤细胞较大，核呈圆形或卵圆形，具有多形性，可有显著的核仁，胞质丰富，弱嗜酸性，呈淡染或透亮，与周围胞质强嗜酸性的角质细胞形成对比。有时Paget细胞的周围可见透亮空晕，与周围鳞状细胞分开，这种空晕实际上是制片造成的假象。肿瘤可累及皮肤附件。第二种亚型也被称为鲍温病样Paget病，相对少见，其形态学特点是肿瘤细胞在表皮内呈连续性分布，累及表皮层1／2以上至全层。这种类型的Paget病一定要与鲍温病鉴别。第三种亚型是天疱疮样Paget病，罕见。肿瘤细胞呈连续性分布，累及表皮浅层。细胞之间黏附性差，常形成与表皮平行的裂隙。肿瘤细胞还常围绕真皮乳头层排列，有时乳头糜烂导致表皮与真皮乳头层分离开，可导致外科行乳头部楔形切除时的假阴性。

乳头部Paget病需与原位恶性黑色素瘤、鲍温病鉴别，但这两种病变都较少出现在乳头。Paget细胞还需与表皮内其他胞质透明的良性细胞相鉴别(图13～16)，例如Toker细胞，这是Toker在年所描述的一种胞质苍白淡染的圆形细胞，一般分布于乳头表面皮肤，也常成团分布于输乳管开口部。Toker细胞的大小介于正常鳞状细胞与Paget细胞之间，较典型的Paget细胞小，但较周同正常鳞状细胞大，细胞核异型性小，在HE染色中较难辨别，Toker细胞的免疫表型以及超微结构与导管腺上皮细胞类似，提示Toker细胞可能是由导管上皮分化而来。而Paget细胞和Toker细胞不论细胞形态，免疫表型(图17～20)和超微结构都有很多相似之处。于是有研究者提出Toker细胞可能是Paget细胞的第三种起源。Paget细胞的免疫表型为：CK7、EMA、HER2、GCDFP-15、癌胚抗原(CEA)均为阳性，而Toker细胞则为CK7和EMA阳性，HER2、GCDFP-15和CEA均为阴性。在乳头乳晕区还经常出现位于基底层的胞质淡染或透亮的角化不良细胞，也需与Paget细胞鉴别，这些细胞的胞核固缩，可居中或位于周边，呈印戒细胞样，可延伸至角化层，胞质内不含黏液，且不表达CK7、EMA、CEA和HER2。Paget细胞一般表达CK7、AE1／AE3、EMA、CAM5.2，常有HER2的过表达，还可表达CEA、GCDFP-15和S-蛋白，但不表达CK20。有学者对Paget细胞的免疫表型做了详尽研究，Paget细胞中HER2常过表达，其免疫表型与同时并发的乳腺癌的免疫表型类似，呈ER阴性、HER2阳性的免疫表型。

Paget病的治疗及预后取决于乳头下方是否伴有DCIS或浸润癌。因此对于乳头Paget病，必须对乳头下方的乳腺组织进行充分取材。

圈13～16乳头Paget病：

图13临床大体表现，乳头红肿，表面糜烂；

图14示表皮内出现大量异型上皮细胞：Paget细胞(中倍放大)；

图15示瘤细胞较大，细胞核大，核仁明显，胞质丰富并呈嗜双色性(高倍放大)；

图16示Toker细胞(箭头)为苍白淡染的圆形细胞，细胞形态温和(高倍放大)

图17～20乳头Paget病免疫组织化学染色(BenchMarkXT自动免疫组织化学仪染色，中倍放大)：

CAM5.2(图17)呈阳性表达

CK7(图18)呈阳性表达

上皮细胞膜抗原(图19)呈阳性表达

HER2过表达(图20)

四、乳头部输乳管鳞状化生(squamousmetaplasiaoflactiferousducts)

乳头部输乳管鳞状化生由Zuska等于年首先报道5例，故也称Zuska病。本病好发于非哺乳期中年妇女，发病年龄14～66岁，中位年龄40岁，发病与吸烟关系密切。发病机制：乳头皮肤表面的鳞状上皮通常会向输乳管开口处凹陷1～2mm，如果角化的鳞状上皮向乳头导管开口处凹陷程度较深(输乳管鳞状化生)，角蛋白会在输乳管内聚积，填满整个开口，形成类似表皮样囊肿的病变，病变破裂，角化物进人间质内可引起异物巨细胞炎性反应，继发细菌感染。临床表现为乳头乳晕区附近红色有压痛的结节，多被误认为是脓肿，但抗生素治疗无效，切开引流效果也不佳，复发率极高，必须将病灶连同受累的导管一并切除，或将包含导管在内的乳头楔形切除才能根治。若病变切除不充分，临床上可反复发作或致瘘管形成。

此病早期的治疗一般是误为脓肿而进行抗炎治疗、切开引流，经上述治疗效果不明显的患者应高度怀疑输乳管鳞状化生，应进行组织学检查。手术切除标本中可含有皮肤、皮下组织、乳晕下乳腺组织等，镜下表现为炎性细胞浸润和异物巨细胞反应及脓肿形成，但这些改变并不具有特异性，特异性改变包括炎性细胞浸润的角化物、鳞状上皮化生的导管等(图2l～23)。

输乳管鳞状化生需与高分化鳞状细胞癌和导管内乳头状瘤等相鉴别。鳞状细胞癌细胞异型明显，常伴有导管周围的浸润，导管内乳头状瘤虽有鳞状化生。但还是有典型的乳头状瘤形态，仔细观察不难鉴别。

图21～23乳头部输乳管鳞状化生；

图21示表皮下出现广泛鳞状上皮化生，并伴大量淋巴细胞浸润(低倍放大)；

图22示鳞状上皮化生的导管(中倍放大)；

图23示大量炎性细胞浸润和巨细胞反应(高倍放大)

本文转自《中华病理学杂志》ChineseJournalofPathology--年，41卷(5期)