刘立果，张一鉴，王许安，等．免疫治疗在胆道恶性肿瘤中的应用进展[J]．中华外科杂志，，59（2）：-．
免疫治疗在胆道恶性肿瘤中的应用进展
刘立果 张一鉴 王许安 刘颖斌｛上海交通大医院胆胰外科 上海市胆道疾病研究重点实验室 上海市胆道疾病研究中心 癌基因及相关基因国家重点实验室｝
胆道恶性肿瘤（biliarytractcancers，BTC）约占消化系统恶性肿瘤的3%，是起源于胆囊和胆管上皮的恶性肿瘤，主要包括胆囊癌和胆管癌，胆管癌又可分为肝内胆管癌和肝外胆管癌［1］。手术是可能治愈BTC的唯一方式，然而BTC具有恶性程度高、早期诊断困难、容易复发转移、预后差等特点，在就诊的患者中仅有20%的患者有手术机会［2］。对于无法手术切除的患者，目前只能采用放化疗及靶向治疗等综合治疗方式，即使经过手术切除的患者，再次复发的风险仍高达50%，这使得BTC患者的总体生存（overallsurvival，OS）改善有限［3］。近年来，免疫治疗在晚期肿瘤（如非小细胞肺癌、肾癌）的治疗中取得了突破性进展［4,5］。随着人们对免疫微环境的深入研究，免疫治疗给BTC治疗带来了新的思路。免疫治疗通过干预人体免疫系统从而达到控制和杀灭肿瘤细胞的目的，治疗方式主要包括免疫检查点抑制剂、过继细胞治疗、肿瘤疫苗等治疗手段。
一、免疫检查点抑制剂
免疫检查点指表达于肿瘤细胞和（或）免疫细胞上的蛋白分子，通过阻断免疫检查点可以促进T淋巴细胞的激活，从而重建正常的抗肿瘤免疫，以达到治疗肿瘤的目的。目前研究较多的免疫检查点有程序性死亡受体1（programmeddeath-1，PD-1）和程序性死亡受体-配体1（programmeddeath-ligand1，PD-L1）、细胞*性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxicT-lymphocyteassociatedprotein4，CTLA-4）［6］。PD-1与PD-L1的相互结合可以抑制T淋巴细胞、细胞因子的释放，从而抑制机体免疫应答，而CTLA-4可在T细胞激活早期消除淋巴结中T细胞的自体反应［6,7］。目前已有多种免疫检查点抑制剂上市，其中PD-1抑制剂的代表药物有纳武单抗和派姆单抗，PD-L1抑制剂的代表药物有阿特珠单抗，均已开始应用于多种肿瘤的治疗，如黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、胃癌等，取得了满意的效果［8］。在一项纳入40例晚期难治性胆管癌的临床研究中，派姆单抗用作二线治疗的客观有效率为10%，三线治疗的客观缓解率为12.5%，中位缓解时间为6.3个月，在进展性疾病患者中，1例随后获得完全缓解，中位无进展生存（progression-freesurvival，PFS）时间和OS时间分别为1.5个月和4.3个月，每次接受治疗的客观应答与PFS时间和OS时间显著相关，可见派姆单抗检查点抑制剂治疗晚期胆管癌有一定的效果［9］。在另一项评估纳武单抗单用或联合顺铂和吉西他滨化疗在胆道癌患者中的安全性和耐受性的多中心临床一期试验研究中，在单药治疗队列中，中位OS时间为5.2个月，中位PFS时间为1.4个月，30例患者中1例有客观效果；在联合治疗队列中，中位OS时间为15.4个月，中位PFS时间为4.2个月，30例患者中11例有客观效果，从而证明了纳武单抗在不可切除或复发性胆管癌患者中具有一定的有效性和可控的安全性［10］。本团队研究发现，胆囊癌存在ErbB信号转导通路的高频突变，胆囊癌中的ERBB2、ERBB3突变可以促进PD-L1介导的免疫逃逸，靶向ErbB的沙普替尼和阿特珠单抗联合应用能明显抑制肿瘤的生长，这给胆囊癌的免疫治疗提供了一定的理论基础［11,12］。目前针对PD-L1的免疫治疗已进入临床试验阶段，因此，这一重要发现有望为胆囊癌的预防和治疗提供新途径。随着免疫检查点抑制剂应用的增多，免疫治疗的应用范围也从晚期伴有转移的肿瘤患者发展至肿瘤潜在可切除的患者，在黑色素瘤、非小细胞肺癌和胶质母细胞瘤的早期临床试验中，新辅助免疫治疗可能比辅助治疗更能提高临床效果［13］。
二、过继细胞治疗
过继细胞治疗亦称为细胞免疫疗法，指收集自体或异体的免疫细胞在体外扩增，或用其他方法（如基因工程）改造免疫细胞进行体外扩增后再回输到患者体内的免疫治疗方法，在多种肿瘤治疗中有着重要作用［14］。过继细胞治疗主要包括细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-inducedkiller，CIK）疗法、肿瘤浸润性淋巴细胞（tumorinfiltratinglymphocyte，TIL）疗法、嵌合抗原受体T淋巴细胞（chimericantigenreceptorTlymphocyte，CAR-T）疗法及T淋巴细胞受体嵌合型T淋巴细胞（TcellreceptorTlymphocyte，TCR-T）疗法［15］等。（一）CIK疗法CIK于年被发现，是自然杀伤T淋巴细胞的一类［16］。CIK疗法对癌细胞产生显著的细胞*性作用，并减少手术、放疗和化疗的不良影响［17］。近年来的研究结果表明，树突状细胞治疗联合CIK疗法或许更适用于恶性肿瘤的个体化治疗［18］。一项关于树突状细胞治疗联合CIK疗法治疗72例术后胆管癌晚期患者的观察性研究结果表明，经过该方案治疗后出现完全缓解1例、部分缓解25例、疾病稳定34例、疾病进展12例，疾病控制率为83.3%，效果较为满意［19］。但由于样本量较小，树突状细胞治疗联合CIK疗法治疗胆道肿瘤的效果还需要进一步的临床试验去验证。（二）TIL疗法TIL指浸润在肿瘤中的淋巴细胞，主要包括T细胞、B细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞和源性髄抑制细胞等，参与抗肿瘤免疫反应［20］。TIL疗法指从肿瘤组织中分离出浸润T细胞，然后进行激活扩增，将大量活化的T细胞重新注入患者体内以治疗肿瘤的一种方法［15］。有研究结果表明，在BTC中最常见的炎症细胞类型为T细胞，TIL与患者的OS密切相关，TIL浸润越多预示着患者的OS越好［21］。关于胆囊癌的一项研究结果显示，肿瘤中浸润的肥大细胞水平可作为胆囊癌的独立预后因素及吉西他滨辅助治疗效果的预测指标［22］。但由于肿瘤细胞可通过修饰自身表面抗原，低表达主要组织相容性复合体（majorhisto
