白癜风忌嘴吗 https://m-mip.39.net/disease/mipso_4487482.html今天一嘉医课与大家分享美国波士顿丹娜-法伯（Dana-Farber）癌症研究中心一例淋巴结阳性三阴性乳腺癌患者MDT诊治全经过。分上、下两部分，上半部分为病例详情、化疗建议和乳腺癌手术讨论及注意事项，下半部分为乳房切除术后放疗建议、全身治疗讨论、预后及随访建议，以及站在患者角度的思考和建议。
病例详情
患者女，45岁，平素体健，绝经前发现其右乳房和右腋窝处有一肿块。体格检查示右乳房上象限（UOQ）有一3cm肿块，边界不清，无显著皮肤改变，另见一2cm可移动右腋窝淋巴结。未见颈部或锁骨上腺病。
双侧诊断性乳腺X线影像示右乳房UOQ触诊异常附近有一团肿块，且右腋窝淋巴结明显肿大。此外，超声检查示右乳房UOQ处有一团直径为1.6cm的肿块，另见≥2个肿大腋窝淋巴结，伴皮质增厚。
行超声引导下乳腺肿块穿刺活检，证实病灶为高级别浸润性导管癌并伴有导管原位癌。免疫组化（IHC）结果示肿瘤缺乏雌激素受体（ER）、孕酮受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）表达，FISH显示HER2阴性（即三阴性）。
对异常腋窝淋巴结行细针穿刺活检，并放置高度可见的Q形夹，证实为转移性癌。
根据可触及肿块的大小和腋窝腺病，患者疾病的临床分期为T2N1，即美国癌症联合委员会临床预后IIB.[1]期。
根据患者家族病史，她的2位表亲——姑姑和祖母曾患乳腺癌。针对遗传性癌症行多基因面板检测，未发现有害突变。
多学科联合会诊后第一治疗方案
患者接受了外科、内科和放射肿瘤科的联合会诊。针对浸润腋窝淋巴结的三阴性癌症，患者需要接受新辅助化疗（术前）或辅助化疗（术后），讨论的重点在于治疗顺序、保乳治疗（BCT）与乳房切除术的手术选择、腋窝手术的范围以及乳房切除术后放疗的必要性。根据肿瘤与乳房的大小比例，对患者而言保乳治疗仅能作为边缘候选方案，针对可触及的腺病，需以腋窝淋巴结清扫术（ALND）作为第一治疗方案。
该患者病程较为复杂，伴有脱发和更年期症状的闭经发作。为明确病变范围行磁共振成像扫描，可见一异质性增强的肿块，活检显示证实为恶性肿瘤，相邻处见一右乳UOQ占位，呈大小为2.9×2.0×1.6cm的非肿块样增强。另可见腋窝腺病，最大淋巴结直径为2.1cm（图1）。多学科会诊团队建议采用新辅助化疗（NAC），以实现手术降期，从而进行保乳手术，同时可能避免ALND。术前接受高剂量的阿霉素联合环磷酰胺治疗，随后予紫杉醇治疗（ddACT）。
图1.矢状面T1造影后磁共振成像扫描示腋窝腺病。
NAC后，患者乳房和腋窝检查示病情已恢复正常。重复磁共振成像示残留增强肿块，目前直径仅1.5cm，腋窝淋巴结未见异常。
在考虑手术方案之后，患者选择接受乳房切除术来治疗呈指数进展性病变，并通过对侧乳房预防性切除术以降低未来的风险。她还接受了双侧组织扩张重建术。腋窝处可触及病变消失后，行前哨淋巴结（SLN）活检，修剪腋窝淋巴结以进行腋窝分期。
术中切除的淋巴结为三个SLN之一，术中触诊准备评估中恶性肿瘤均为阴性。最终病理示乳房内有9cm的残留浸润性癌，持续呈高级别，无ER、PR或HER2表达，切除的SLN内有2cm的癌灶（图2）；因此病理分期为ypT1bN1mi（其中ypT1b表示NAC后残留浸润癌的大小，N1mi表示残留微转移淋巴结疾病）。根据残留肿瘤范围的残留癌症负担（RCB）指数和整体癌细胞数量（45%）判断，淋巴结转移的状态和大小为RCBIII期[2]。
图2.前哨淋巴结伴残留癌微转移灶。
患者被送回手术室接受ALND手术，切除10枚淋巴结，其中一枚包含4cm的肿瘤转移病灶，由此可判断肿瘤已进入ypT1bN1的最终病理阶段。随后，患者分别接受了对前三个肋间隙内（图3）胸壁、腋窝尖、锁骨上淋巴结和乳腺内淋巴结的辅助放疗（RT）及卡培他滨辅助化疗。
图3.轴位治疗计划计算机断层扫描及辐射等剂量曲线示胸壁和同侧乳腺内淋巴结区的覆盖率。*色表示覆盖率为％；绿色表示覆盖率为95％；蓝色表示覆盖率为90％。
化疗注意事项
患者被诊断为II期三阴性乳腺癌（TNBC），需要在辅助或新辅助治疗下接受化疗。由于多种原因，NAC是首选方法（图4）。一项规范性试验——国家外科辅助性乳腺癌和肠癌项目（NSAPB）B-18，比较了NAC与辅助化疗在可手术乳腺癌中的作用，并确立了重要的临床原则[3]：新辅助治疗可实现与辅助治疗等效的长期肿瘤控制和生存率；新辅助治疗可使肿瘤降期，有助于许多在就诊时需接受乳房切除术的女性进行保乳手术；对新辅助治疗的缓解程度（尤其是病理完全缓解[pCR]）可作为复发风险的有力预后指标。上述发现随后已通过无数试验和荟萃分析得到验证[4,5]。
本例患者是NAC的理想候选者。高级别、三阴性或HER2阳性等性质使肿瘤最可能对NAC产生强烈应答。肿瘤大小介于2到5cm之间，为保乳手术创造了临界状态，NAC的治疗效果可能会改变她的手术选择。
NAC也逐渐被公认为降低腋窝分期的有效方式。尽管扪及腋窝淋巴结肿大，如果患者对NAC有良好的临床反应，则仍可作为根据SLN活检进行腋窝分期的候选者；如在SLN中达到pCR，则最终可避免ALND[6]。
基于蒽环类、烷基酸类和紫杉醇类的化疗方案（如ddACT）仍是淋巴结阳性的TNBC患者接受辅助或新辅助疗法的金标准。多项试验研究了其他新辅助疗法是否可改善TNBC[7]的预后：比如在标准化疗方案中加用卡铂可持续提高pCR率[8-10]，然而，与基于蒽环类、烷基酸类和紫杉醇类的标准化疗相比，它对其他临床终点（包括保乳手术率和复发风险）则不太清楚[8,11]。对TNBC采用新辅助治疗联合化疗后，检查点抑制剂（如帕博利珠单抗和阿替利珠单抗）可提高pCR率[12,13]；然而，免疫治疗剂对复发或生存的长期作用尚待确定，且这些方法在临床护理中还不是常规方法。因此，不添加铂盐或检查点抑制剂的ddACT（或相关变种）仍是TNBC新辅助治疗的首选方案，但临床试验的成熟数据可能会重新定义这些附加药物的作用。
图4.淋巴结阳性、三阴性乳腺癌患者的临床管理路径。*选择淋巴结负荷较小、病理特征较好的患者也可作为乳腺切除术（Mast）后无放射治疗（RT）或在保乳手术（BCS）中单独进行乳腺RT的候选者。**减少新辅助化疗后前哨淋巴结（SLN）假阴性率的策略包括：活检时确保切除≥3个前哨淋巴结或在恶性淋巴结内放置一个夹子，并确保在切除前哨淋巴结的同时切除夹持的淋巴结。***这些患者有资格参加国家外科辅助及乳腺和肠道项目B-51试验，该试验正在研究对淋巴结新辅助化疗有完全反应的患者在BCS设置中遗漏淋巴结RT以及在Mast设置中遗漏所有RT。鼓励参加这项试验。在临床试验之外，乳腺或胸壁和淋巴结放疗通常推荐用于诊断时有淋巴结受累且淋巴结完全反应的患者。****SLN残留阳性的患者有资格参加联盟A随机试验，比较完成解剖后乳腺或胸壁和综合淋巴结放疗与乳腺或胸壁和综合淋巴结放疗一个人。外面在临床试验中，对于新辅助化疗后SLN阳性的患者，建议先进行腋窝清扫，然后进行放疗。
手术注意事项
乳房管理
通过NAC缩小肿瘤大小，使认为需要进行乳房切除术的患者成为BCT候选者。在一项包含11项研究和约名患者的荟萃分析中，Mieog等人报道接受NAC的患者的乳房切除术率降低了17％[14]。这低估了NAC将患者转变为BCT候选者方面的作用，因为大多数试验都没有要求在诊断时声明哪类患者是BCT候选者。在NSABPB-18中，外科医生在NAC开始前就提示患者是否适合行BCT。通常认为，肿瘤直径≥5cm的患者不是BCT的最佳候选人群，拟对3％的患者行乳房肿瘤切除术，但有22%的患者在NAC后成功接受该手术[15]。对于肿瘤直径在2-5cm之间的女性，NAC可将BCT率提高10％。
关于NAC术后局部复发（LRR）的风险一直存在疑问。在NSABPB-18中，在控制年龄和临床肿瘤大小的前提下，同侧乳腺肿瘤复发率在最初被认定为乳房肿瘤切除术候选者的患者和NAC术后成为候选者的患者中并无差异。[15]在随后的一项荟萃分析中发现，只要将手术和放疗均作为局部治疗的一部分，则接受NAC及BCT的患者中LRR的发生率与接受前期手术的患者并无差异。[14]此外，按手术类型（乳房切除术与BCT）分层时，接受NAC与辅助化疗的患者的LRR率无差异。因此，BCT对合适的NAC术后患者提供了良好的局部控制。
考虑到本例患者的特殊情况，尽管她对NAC反应良好且具备BCT的候选资质，但仍选择了双侧乳房切除术，这一选择取决于她的年龄和家族史。尽管指数病变的局部复发率与BCT或乳房切除术（如上所述）相当，但在过去十年中，我们看到许多患者考虑采用双侧乳腺切除术来治疗单侧乳腺癌，并以减少忧虑和安心为由做出这一决定。在乳腺癌患者中，对侧预防性乳房切除术（CPM）的施行率从年的2%上升到年的12.7%[16]。有证据表明，基因检测本身会使CPM施行率提高。接受检测但结果为阴性的患者中，CPM施行率高于未接受检测的患者[17]。
这是现行调查研究的重要内容，因为对接受CPM的女性进行的定性研究表明，无致病胚系突变的女性将患对侧乳腺癌的风险高估了5倍[18,19]，且有限的证据表明CPM可减少忧虑或改善癌症带来的痛苦[20,21]。显然，是否接受CPM的最终决定因患者和外科医生的特点而异，很大程度上取决于患者的偏好[22-24]。
腋窝管理
案例回顾发现，无论临床淋巴结状况或治疗顺序如何，所有乳腺癌患者均接受ALND治疗。对于临床淋巴结阴性的患者，现有文献表明，在接受前期手术或NAC的患者中，SLN活检术可提供可靠的淋巴结分期，其发病率低于ALND[25-28]。对于临床淋巴结阳性（cN1）的患者，在新辅助治疗中增加靶向治疗已导致腋窝pCR率上升，美国外科医生肿瘤学会（ACOSOG）的主要研究者进行了Z试验[29]，以评估NAC后SLN描记的效用。在NAC后转为临床淋巴结阴性的淋巴结阳性患者，应按计划的ALND行SLN活检，以确定SLN活检过程中的假阴性率（FNR）。在例可评估患者中，FNR为12.6％，超过了预定的10％阈值；然而，该FNR与SENTINA试验[30]的14.2%和对经活检证实淋巴结阳性的乳腺癌行新辅助化疗后前哨淋巴结活检的试验（SN-FNAC）[31]的12.3%相当。表1提供了这3项试验的更多细节[29-31]。
通过对这些数据集和其他数据集的后续分析，我们确定了行SLN活检术的策略，以最大程度地提高识别率并减少FNR，因此合适的患者可接受安全的SLN造影术，以避免行NAC后ALND。
在ACOSOGZ试验中，如果同时使用锝和蓝色染料双重示踪技术，则FNR为10.8％[29]，如发现3个SLN，则FNR为9.1%[29]。同样，在SENTINA试验中，发现单个SLN时FNR为24.3％，而发现3个SLN时FNR为7.3％[30]。据SNFNAC试验的研究者报告，常规使用IHC评估SLN时FNR为8.4%，任何IHC阳性的淋巴结均视为阳性[31]。如下所述，这可能至关重要，因为即使是小范围病灶也具有预后意义。
在NAC之前行细针抽吸或芯针活检时，将夹子放置在可疑淋巴结中，这样在NAC后进行SLN活检时，FNR会大大降低。在ACOSOGZ中，当被切除的淋巴结位于SLN标本内时，FNR为6.8%[32]。德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究者对例切除活检阳性淋巴结的患者进行了NAC，随后进行了SLN活检及拟定ALND，最终报告的FNR为4.2％。对切除的淋巴结和其他SLN进行清扫后，FNR为1.4％[33]。
表1.论证新辅助化疗后前哨淋巴结定位和活检可行性的研究
缩略语：ACOSOGZ，美国外科医师学会肿瘤组（现隶属于肿瘤临床试验联盟）试验Z；cN+，临床淋巴结阳性状态；FNR，假阴性率；HE，苏木精-伊红；ID，识别；IHC，免疫组织化学；pCR，病理完全缓解；SENTINA，德国前哨淋巴结新辅助研究；SLN，前哨淋巴结；SN-FNAC，对经活检证实淋巴结阳性的乳腺癌行新辅助化疗后前哨淋巴结活检的试验。a此为试验的C组。
这些经验表明，当临床或病理学上腋窝内无残留肿瘤且切除了≥3个淋巴结或切除后SLN阴性时，切片活检是NAC术后合适的手术选择（图4）。然而，在NAC后有残留病灶的情况下，即便为少量残留淋巴结疾病、微转移灶和孤立的肿瘤细胞（ITC），ALND仍是腋窝的标准治疗方案，原因是NAC后SLN转移的大小与其他淋巴结转移的可能性无关。在纪念斯隆?凯特琳癌症中心接受NAC治疗的例患者中，17%的SLN患者有ITC，64%的SLN患者有微转移，在ALND完成时还发现了其他阳性非SLN，[34]与SLN大转移患者中其他非SLN淋巴结阳性率（62%）相同。
NAC后，即使极少量的残留淋巴结疾病也具有长期的预后意义。在一项针对35,名接受NAC和手术治疗的cT1-cT4N0-N1乳腺癌患者的全国癌症数据库研究中，发生ITC和腋窝淋巴结微转移的患者5年总生存率分别为82.8%和79.5%，显著低于ypN0病患者（88.9％；P.）[35]。在NSABPB18和NSABPB27NAC试验中，残留淋巴结疾病也是LRR风险增加的标志[36]。考虑到这些风险，建议对任何数量的残留淋巴结病患者施行完整的NAC术后腋窝手术治疗，以识别和量化残留淋巴结病的数量，以便进行局部控制和后续治疗计划。
尚不清楚在NAC术后残留淋巴结受累的女性中，腋窝RT（AxRT）是否可以代替腋窝淋巴结清扫术。腋窝淋巴结放疗或手术造影后（AMAROS）试验证明，在全身性治疗前SLN阳性的女性中，AxRT可等效替代ALND。这些结果不能直接外推到接受NAC且有残留疾病的患者，因为已经发现她们的肿瘤细胞对初始化疗有耐药性，因此面临着更大的局部复发风险。AllianceA试验正在探索AxRT作为ALND在NAC后残留淋巴结癌治疗中的替代作用：该试验中符合条件的患者接受了NAC但仍保持SLN阳性，被随机分组进行ALND或AxRT治疗。如果SLN内有残留微转移灶，则患者将符合试验条件。
参考文献
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