北京治疗白癜风的医院 http://www.bdfyy999.com/index.html编译申雪芳许平波；审校缪长虹
上皮-间质转化（EMT）是上皮细胞转化为间质细胞的过程，参与胚胎发生、伤口愈合和肿瘤的恶性进展。细胞-细胞以及细胞-细胞外基质相互作用被重塑，导致上皮细胞之间以及与基底膜之间的粘附降低，并激活新的转录程序促进其向间充质转化。在肿瘤中，EMT促进肿瘤的发生和转移，增加肿瘤对临床干预的耐受。年AnushkaDongre与RobertA.Weinberg在《NatureReviews.MolecularCellBiology》上发表了题为《Newinsightsintothemechanismsofepithelial–mesenchymaltransitionandimplicationsforcancer》的综述，总结了近年来EMT领域的研究进展，讨论了EMT在正常组织和肿瘤组织中的作用机制及相关信号通路，并分析了肿瘤微环境对EMT的影响及其在肿瘤免疫生物学中的作用。现介绍如下：
前言
上皮细胞通过EMT，可逆、短暂地变成类似间充质细胞的状态。在EMT期间，上皮细胞逐渐失去鹅卵石样上皮的外观，变成呈纺锤形间充质形态。大多数由此产生的间充质细胞可以反向恢复到上皮细胞状态，称为间质-上皮转分化（MET）。EMT在胚胎发生的特定阶段，如胃泌素合成、机体发育过程中组织生成和伤口愈合中发挥重要作用。此外，多种肿瘤的恶性进展，很可能都依赖于肿瘤细胞EMT的激活。在肿瘤进展过程中，这种双向转化状态赋予单个肿瘤细胞高度恶性。鉴于对化疗和免疫治疗的高度耐药性，探究EMT和准间质状态对临床治疗肿瘤有重要指导意义。
EMT和EMT诱导转录因子（EMT-TFs）的激活
EMT期间的细胞变化
正常情况下，身体各组织中形成上皮层的细胞表现为顶端-基底极性，并通过紧密连接和粘着连接方式连接，粘着连接由细胞表面上皮钙粘蛋白（E-钙粘蛋白）分子形成。这种连接方式对上皮细胞结构的整体性非常重要。EMT激活后，E-钙粘蛋白的表达被抑制，导致细胞丢失典型的上皮细胞的多边形、鹅卵石形态，细胞获得梭形间充质形态，并表达与间充质细胞状态相关的标记物，特别是神经钙粘蛋白（N-钙粘蛋白）、波形蛋白和纤维连接蛋白。EMT的激活导致细胞极性的丧失、细胞与细胞连接的破坏、基底膜的降解以及细胞外基质的重组。基底膜的降解有助于肿瘤细胞的扩散。由于EMT不完全是上皮和间充质状态的二元转换，因此EMT很少使肿瘤细胞完全转换成间充质状态。
在发育和伤口愈合过程中的EMT
Greenberg和Hay发现上皮组织细胞所处的微环境明显影响上皮细胞的形态和迁移能力，并首次提出EMT的概念。第一个EMT在体证据来源于鸡胚组织，EMT的激活对调节原肠胚形成期、中胚层的形成和神经管来源形成的神经嵴细胞的迁移至关重要。在原肠胚形成期，EMT促进源于上胚层的中胚层间充质细胞的形成，此外，EMT在神经系统中被激活，并增强其迁移能力，使它们分散到全身多个部位。在成人中，EMT对伤口愈合中的组织再生和修复很重要。EMT使不具运动功能的上皮细胞穿过伤口部位，增生并恢复上皮屏障完整性，该过程称为“再上皮化”。
在肿瘤进展过程中的EMT
在肿瘤的病理生理中，已有研究明确早期的肿瘤细胞呈上皮样状态，随着肿瘤进展，逐渐获得更多的间充质特征。这种类间充质细胞对临床治疗方案的耐药性升高。此外，肿瘤细胞中EMT的激活也会诱导肿瘤的起始状态，亦称为肿瘤干细胞（CSC）状态，提示EMT可能是所有类型恶性肿瘤进展的组成部分。
EMT和侵袭-转移的级联过程
研究充分证明了肿瘤发生的起始步骤导致原发性肿瘤的形成，其中涉及一系列的基因突变，导致促癌基因的激活及抑癌基因的失活。通常把导致肿瘤远处转移的多个过程称为“侵袭-转移级联过程”。然而，目前有关EMT在转移形成中作用的相关研究依然很少。已知的转移表型肿瘤细胞与已知的EMT多效性作用密切相关。最近的研究证明：ZEB1的表达是小鼠胰腺腺癌有效入侵所必需的；SLUG在非转移性细胞中的表达可大大增加其转移能力；EMT-TFs调控的EMT激活可以使非转移性癌获得侵袭和转移特性。
原位癌细胞侵袭邻近组织的方式通常被描述为恶性进展和远处播散的初始步骤；这些入侵的细胞是常被视为肿瘤细胞簇而不是单个细胞。一些研究表明，肿瘤细胞簇中的细胞只是部分的EMT，且具有EMT激活相关的特征；间充质细胞为上皮细胞的侵袭铺平了道路。由于转移和肿瘤细胞簇的生物学特征越来越清楚，远处播散的肿瘤细胞必须具备各种适应性反应，以便在新的转移位点存活，并成功地定植于不同的组织微环境。
MET和EMT的可逆性
上皮细胞层损伤后需要通过EMT诱导、增殖和MET三个步骤来重建细胞层完整性。此外，研究发现MET在肾细胞的胚胎发育过程中发挥重要作用，肠系膜间质细胞通过MET转化为肾上皮细胞；小鼠成纤维细胞可通过MET重新进入多能干细胞状态。MET参与肿瘤恶性进展，肿瘤细胞在扩散及外渗后进行MET，有效地在转移部位定植。MET通过细胞内在的信号级联和表观遗传改变调节，抑制间充质性状并且再表达上皮标记物，如E-cadherin，最终导致转移灶形成。这种MET逆转某种程度上可能是由于原位肿瘤所处的肿瘤微环境的异常信号缺乏所致，但这种异常的信号在转移的起始阶段并不存在。
激活EMT的信号通路
肿瘤微环境通过特殊的信号因子，激活上皮细胞内信号通路，诱导EMT。基质的配体结合其正常和肿瘤上皮细胞表达的同源受体，触发一系列细胞内信号通路，最终激活EMT。
TGFβ信号通路
TGFβ通路在EMT诱导中发挥关键作用，这一信号通路包括三种不同的TGFβ亚型，两种激活素和几种骨形成蛋白（BMPs）配体。TGFβs结合到1型TGFβ受体复合物（TGFβR1）和TGFβR2，促进SMAD2和SMAD3的磷酸化，进而形成SMAD4复合物。同样，TGFβ受体与BMPs结合导致SMAD1和SMAD5的激活，也可以与SMAD4结合。这些三聚体SMAD复合物（SMAD2–SMAD3-SMAD4和SMAD1–SMAD5–SMAD4）形成后迁移到细胞核，作为转录因子调控特定基因（如促进向间充质转变、侵袭、迁移、细胞生长、增殖、血管生成、凋亡和衰老相关的基因）区。这种典型的信号途径与其他几种信号途径（如ERK、p38-MAPK、PI3K-AKT和RHO样GTP酶等）共同作用，以多种方式促进EMT。
TGFβ通路通过不同的机制诱导EMT活化。TGFβ诱导的SMAD复合物激活间充质基因（波形蛋白和纤维连接蛋白）以及SNAIL、SLUG、ZEB1和TWISTEMT-TFs基因转录，进而抑制E-钙粘蛋白。EMT-TFs可以上调TGFβ配体的表达，促进自分泌信号的建立，构成正反馈通路，一旦激活后就能帮助细胞维持EMT。EMT-TFs和TGFβ两条信号通路都至关重要。除了以上提到的调节EMT的诱导因子，最近一些研究提示TGFβ也可以通过调控EMT-TFs转录后修饰，TGFβ通过类泛素化SNAILlys残基激活SNAIL，这对它诱导EMT非常重要，SMAD3可招募组蛋白赖氨酸甲基转移酶SETDB1，抑制SNAIL的表达和EMT。此外，TGFβ也可以通过调节microRNAs和lncRNA诱导EMT，促进肿瘤发生、纤维化和发生发育。
WNTs信号通路
WNT通路通过调节EMT和CSCs促进肿瘤恶性进展，E-钙粘蛋白是典型WNT通路的负调节因子，通常隔离在上皮细胞所具有的所有β-连环蛋白池的细胞膜外。重组的典型WNT3A诱导TWIST、SLUG和N-钙粘蛋白的表达，并抑制E-钙粘蛋白。EMT-TFs中的SNAIL通过核内直接相互作用，提高了β-连环蛋白的转录能力。此外，SNAIL也能使细胞对WNT更敏感，从而放大WNT信号的影响。β-连环蛋白也直接与SLUG、ZEB1和TWIST的启动子结合并促进它们的表达。
β-连环蛋白的水平受到各种因素的调节，同时也调节着EMT的诱导。miR-抑制ZEB1的转录翻译，抑制β-连环蛋白的表达，进而阻断EMT。在肝癌中，抑制miR-可以诱导β-连环蛋白的表达，激活EMT。在乳腺癌细胞中，miR-23a抑制E-钙粘蛋白；激活WNT–β-连环蛋白信号通路可增加对TGFβ诱导EMT激活的敏感性。最近的研究显示，低水平的miR-激活典型的WNT-β-连环蛋白通路可诱导胰腺肿瘤细胞的EMT。
NOTCH信号通路
NOTCH通路主要调节细胞生长、分化和增殖。NOTCH受体的四种亚型（NOTCH1–NOTCH4）结合Delta样或锯齿状配体家族，结合后触发一系列蛋白水解酶反应，导致细胞内活性片段NOTCH（NOTCH-ICD）的产生，然后转移到细胞核，结合转录结合伴侣和转录启动子，导致目标基因的表达。大量证据表明NOTCH通路参与诱导正常和肿瘤转化组织中的EMT。
值得
