30多年来，癌症研究者们一直希望能够通过阻断一种名为KRAS的蛋白质来治疗肿瘤。最近，这一长期未能实现的目标取得了突破进展。Amgen和Mirati两家公司分别在Nature[1]和CancerDiscovery[2]上发表了重要论文，证实靶向KRAS的新型药物可使小鼠肿瘤消失，并使肺癌患者的肿瘤缩小。
图片来源：Nature
表达KRAS的基因（KRAS，癌症中最常见的突变致癌基因）是RAS家族的三大基因之一，约25%的癌症中可发现该家族这些基因的突变形式。不过，很长一段时间里，RAS蛋白被认为是“不可成药”的靶点，这部分是因为，它们光滑的表面没有明显的口袋（pocket）供药物靶向。
这种情况在年迎来了改变。当时，加州大学旧金山分校化学生物学家KevanShokat的实验室鉴定出了一个小分子，它可以滑入KRAS突变体KRAS(G12C)的凹槽。之后，一家名为WellspringBiosciences的公司证实，Shokat所鉴定的这一分子的改良版本可缩小被移植了携带KRAS(G12C)突变的人类肿瘤的小鼠的肿瘤。
G12C是指KRAS12位的甘氨酸（glycine）突变为半胱氨酸（cysteine）。该突变存在于约13%的肺腺癌中，3%的结直肠癌中以及2%的其它实体瘤中。Amgen公司代号为AMG的药物靶向的是KRAS(G12C)的另一个凹槽。根据Nature杂志的报道，KRAS(G12C)抑制剂AMG比Wellspring的化合物更有效、更具特异性。
AMG利用KRAS(G12C)的一个隐藏凹槽来增强有效性和选择性（图片来源：Nature）
在疗效方面，在给携带不同类型肿瘤（这些肿瘤均携带KRAS(G12C)突变）的小鼠提供足够剂量的AMG单药治疗或基于AMG的联合治疗后，大多数肿瘤缩小，部分情况下肿瘤甚至消失。更重要的是，首个人体试验的早期结果显示，用AMG治疗晚期肺癌患者6周后，4例患者中有2例肿瘤部分缩小（分别缩小了34%和67%）。
在首次人类剂量递增研究中，AMG在肺癌患者中的临床活性（图片来源：Nature）
除疗效外，AMG在作用机制方面也给科学家们带来了惊喜。相关研究者发现，除了阻断KRAS(G12C)蛋白，AMG还可刺激T细胞攻击肿瘤。当AMG与PD-1抑制剂联合后，10只接受治疗的小鼠中有9只肿瘤永久消失了。目前，Amgen公司已经在癌症患者中测试这一联合治疗策略。
AMG与PD-1抑制剂联合（图片来源：Nature）
“PD-1抑制剂单药治疗也可能消除某些癌症，但很多患者并不响应这种药物。我们的研究结果表明，如果PD-1药物与AMG联合，实现治愈也许是可能的。”相关研发负责人JudeCanon说。
图片来源：CancerDiscovery
Mirati公司取得积极进展的KRAS(G12C)抑制剂的代号为MRTX。据10月28日发表在CancerDiscovery的数据显示，接受MRTX治疗的6例肺癌患者中有3人肿瘤缩小，4例结肠癌患者中有1人肿瘤缩小。
Mirati的顾问ChanningDer说：“我对这些KRAS(G12C)抑制剂所展现的潜力感到兴奋。在这一领域待了几十年，任何一线希望都是极好的。”
据悉，Der是年发现RAS在癌症中的作用的科学家之一。不过，他也警告称，由于KRAS抑制剂已经在动物模型研究和临床试验中显示出了耐药性问题（如Amgen公司不久前公布，有些肺癌患者在接受AMG治疗一段时间后肿瘤又复发了），因此，未来患者无疑需要接受基于这类药物的联合治疗。MRTX与靶向RTKs、mTOR或细胞周期的药物联合使用在多个肿瘤模型中显示出了增强的反应和明显的肿瘤消退。
AMG联合MEK抑制剂（图片来源：Nature）
Canon也表示，联合治疗是未来的必然趋势，不仅可用于解决耐药问题，还有望治疗KRAS抑制剂单药治疗疗效不佳的癌症，如结肠癌（AMG在结肠癌患者中的早期临床研究结果并不理想，12例患者中仅1例患者响应AMG）。除了与PD-1抑制剂联合，Amgen也在调查AMG与HER激酶、EGFR、SHP2、PI3K、AKT和MEK抑制剂以及卡铂的联合治疗潜力。
尽管仍有很多问题需要克服，但正如WeillCornell医学院的HaroldVarmus所说，这些新进展表明，业界正在朝开发临床有效的KRAS抑制剂迈出令人鼓舞的一步。
靶向KRAS这一令无数研究者头疼却又充满期待的靶点的药物真的要来了吗？一起期待吧！
小结
药物：KRAS抑制剂杂志：Nature、CancerDiscovery亮点：1）Amgen公司KRAS(G12C)抑制剂AMG的首个人体试验的早期结果显示，用AMG治疗晚期肺癌患者6周后，4例患者中有2例肿瘤部分缩小。2）除了疗效喜人，AMG在作用机制方面也给科学家们带来了惊喜。研究发现，除了阻断KRAS(G12C)蛋白，AMG还可刺激T细胞攻击肿瘤。当AMG与PD-1抑制剂联合后，10只接受治疗的小鼠中有9只肿瘤永久消失了。3）发表在CancerDiscovery的数据显示，接受Mirati公司KRAS(G12C)抑制剂MRTX治疗的6例肺癌患者中有3人肿瘤缩小，4例结肠癌患者中有1人肿瘤缩小。4）这些新进展代表着KRAS抑制剂的研发向前迈了重要一步。
相关论文：
[1]JudeCanonetal.TheclinicalKRAS(G12C)inhibitorAMGdrivesanti-tumourimmunity.Nature（）.
[2]JamesG.Christensenetal.TheKRASG12CInhibitor,MRTX,ProvidesInsightTowardTherapeuticSusceptibilityofKRASMutantCancersinMouseModelsandPatients.CancerDiscovery().
参考资料：
1#Twonewdrugsfinallyhit‘undruggable’cancertarget,providinghopefortreatments（来源：Science）
2#KRAS抑制剂战火纷飞，大小公司各显神通（来源：药渡）
3#KRAS突变癌症的疗法
《自然》论文（来源：Nature自然科研）
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