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郭世伟，金钢.胰腺神经内分泌肿瘤淋巴结清扫价值与争议[J].中国实用外科杂志,,39(9):-.
胰腺神经内分泌肿瘤淋巴结清扫价值与争议
郭世伟，金钢
中国实用外科杂志,,39(9):-
摘要随着影像学和诊断技术的进步，胰腺神经内分泌肿瘤检出率增长迅速。但因其临床表现多样，误诊率高，治疗手段复杂，诊治指南相对不完善，给临床实践造成了很大困扰。尤其是在外科治疗方面，保留胰腺功能和标准清扫肿瘤术式之间难以取舍，针对直径＜2cm的肿瘤更存在巨大争议。而在选择术式的同时，是否要行淋巴结清扫仍是另一个悬而未决的问题。由于很难开展随机对照研究，针对此问题的研究多为跨度长、基于公共数据库的回顾性研究，其受时间、不同地区医疗水平和术者等因素影响较大，混杂因素较多，得出的结论不一。
作者单位：海*医院胰腺肝胆外科，上海通信作者：金钢，E-mail：jingang
smmu.edu.cn神经内分泌肿瘤（neuroendocrineneoplasms，NENs）是一类起源于胚胎的神经内分泌细胞、具有神经内分泌标记物和可以产生多肽激素的肿瘤。其中7%发生在胰腺，被称作胰腺神经内分泌肿瘤（pancreaticneuroendocrineneoplasms，pNENs），占所有胰腺肿瘤的5%，是第二常见的胰腺肿瘤［1］。pNENs总体发病率约为5：例/年，估计患病率为1：［2-4］。近年来随着影像学和诊断技术的进步，其检出率增加了4~7倍，同时检出时肿瘤最大径明显下降［5-6］，肿瘤最大径＜2cm的检出率从26%增加到61%［7-8］。然而，与诊断的进步形成鲜明对比的是，目前对pNENs的治疗还缺乏有效的手段。根治性切除被认为是有可能根治pNENs的惟一方式。对于功能性pNENs，无论病灶大小，切除原发肿瘤是改善症状最有效的手段。对于即使已有转移的pNENs病人，若可消除大部分肿瘤负荷（＞90%），也可以生存获益。然而，根治性胰腺切除手术，尤其是Wihhple手术创伤较大，并发症多，部分病人术后生存质量不佳，选择何种术式目前仍有较大争论，尤其是针对直径＜2cm的无功能性pNENs。在选择术式的同时，是否行淋巴结清扫是另一个长期争议的问题。既往研究多为时间跨度长、基于公共数据库的回顾性研究，其受时间、不同地区医疗水平和术者等因素影响较大。因而研究得出的结论不甚一致，给临床实践带来了很大困惑。本文旨在系统分析淋巴结清扫的利与弊，为临床工作提供一定的参考。1pNENs淋巴结转移发生的特点淋巴结转移在pNENs中常见［9］。据统计，—年SEER数据库中例pNENs手术病人淋巴结阳性率为38%。—年美国国家癌症数据库（NCDB）例手术病人中无功能性pNENs的淋巴结阳性率高达51%。即使在直径＜2cm的神经内分泌肿瘤中，也有25%的病人会发生淋巴结转移，甚至直径＜1cm的肿瘤也会有12%～14%发生淋巴结转移［8，10-15］。这些数据是在不考虑是否进行了足够淋巴结清扫的情况下得出的。因此，淋巴结转移是神经内分泌肿瘤常见的浸润途径之一。然而，淋巴结转移情况和肿瘤分期、Ki-67和肿瘤功能等并不完全相关。功能性和无功能性pNENs淋巴结阳性率分别为50.5%和48.6%［9］，而胰岛素瘤淋巴结转移发生率只有13%［16］。G3与G1/G2相比，淋巴结转移发生率明显提高，而G1和G2之间未见明显区别，甚至部分研究发现G1转移发生率有高于G2的趋势［17］。最近一项包含例无功能性pNENs病人的多中心研究中发现，肿瘤直径＞2cm、近端位置肿瘤、中等分化和Ki-67＞3%与淋巴结转移相关。淋巴结转移和临床病理因素间关系影响因素较多，需要更多病例数的分层研究去进一步明确。2pNENs淋巴结转移是否导致更差的预后单中心、多中心和基于公共数据库的研究均有报道淋巴结转移预示更差的预后。Ricci等［18］在53例pNENs的研究队列中发现淋巴结阳性率和疾病复发有关，淋巴结阳性数量越少无病生存期越长。Partelli等研究了例无功能性pNENs的淋巴结转移情况，发现阳性病人有着更低的5年存活率。Toste等［10］研究了例无功能性pNENs，阴性淋巴结病人有更好的5年和10年存活率。Curran等［9］利用例SEER数据库数据发现，N1是影响疾病特异生存期的独立因素。Zhang等［19］利用SEER数据库例pNENs病人数据的研究发现，是否＞3个转移性淋巴结能很好区分病人的总体生存时间和疾病特异生存期。然而，同样有单中心、多中心和基于公共数据库的研究认为淋巴结转移和预后无明确关系。迄今为止，样本量最大的研究包含例病人，证明了淋巴结转移的存在不是影响生存的重要决定因素，只有远处转移是惟一的预后影响因素。但在文献［20］研究中，25.4%的病人在手术时有远处转移。Franko等［21］使用SEER数据库例神经内分泌癌进行预后分析，未发现肿瘤大小和结节状态是总生存期的预测因子。Birnbaum等［22］报告的例单中心的数据表明，分化较差、肝转移和联合器官切除与更差的预后有关，淋巴结状态和总生存期和无病生存期均无关。进一步分析这些数据可发现，这些研究存在着或多或少的偏倚，例如，一些使用SEER数据库的研究，排除了被认为是“良性”的pNENs，部分研究只纳入了神经内分泌癌的样本。此外，几项研究采用了世界卫生组织（WHO）年的分类法，其中的评分不仅基于Ki-67。很多单中心的研究横跨20年，收集的病例包括分化较差的肿瘤、全身扩散和局部切除而未行淋巴结清扫的病人。甚至有些研究并未报告5年的疾病特异生存期，而且在许多病例中，中位随访时间4年，为后续研究造成了诸多困扰。但当在一个高质量和足够长的随访数据支持下，大部分研究发现淋巴结转移和更差的预后相关。Krampitz等［23］统计了美国国家卫生研究院（NIH）的例pNENs数据，发现淋巴结阳性与术后发生肝转移相关，在随访期足够长（10年）的情况下可以发现淋巴结阳性会降低术后存活率。Scarpa等［24］用例病人验证TNM分期的过程中发现，淋巴结转移是影响预后的因素。Tsutsumi等［25］研究了66例pNENs的数据，发现有淋巴结转移的病人预后明显更差，并且胃泌素瘤更容易发生淋巴结转移。Ito等［26］回顾性分析了单中心73例pNENs数据，发现淋巴结状态是独立预后因素。Hashim等［12］分析了例神经内分泌肿瘤，发现淋巴结转移和更短的无病生存期相关。在考虑所有分期的肿瘤中，远处转移比局部淋巴结阳性对预后的影响更大［20］。Conrad等［27］的研究表明，仅在T1~2病人中淋巴结转移与较差的疾病特异生存期和总生存期相关，而在T3~4期pNENs病人中则不相关，这意味着胰腺外远处转移可能使淋巴结转移的作用失效，淋巴结阳性意味着更差的预后。3手术方式与区域淋巴结清扫根据肿瘤位置和与主胰管的关系，手术方式主要可以分为两大类。一类为常规的胰腺切除术，包括胰十二指肠切除术、胰体尾切除术和全胰切除术；另一类为保留胰腺实质的手术，包括肿瘤剜除术和中段胰腺切除术。不同的手术固有的手术切除方式直接影响手术淋巴结清扫数量。Lopez-Aguiar等［28］研究发现pNENs行胰十二指肠切除术平均淋巴结清扫数为13.0（8~20）枚，行胰体尾切除术为9.0（4~14）枚，而行肿瘤剜除术和中断胰腺切除术淋巴结清扫的数量仅为1枚。而进一步亚组分析显示，在胰体尾切除术组清扫淋巴结≥7枚时，淋巴结转移状态和复发时间有关，而在清扫淋巴结总数＜7枚组中，淋巴结转移状态和复发状态无关。因此，为了获得更准确分期判断预后和清扫可能转移的淋巴结，建议行胰腺切除手术均须行常规淋巴结清扫。然而，常规的胰腺切除术会牺牲部分正常胰腺组织，导致病人术后生活质量下降，同时部分研究者比较剜除术和常规胰腺切除术的总体生存期和局部复发率并未发现明显差异。Pitt等［29］比较了多中心例直径≤3cm的NENs，发现剜除术病人并无更差的预后。Casadei等［30］比较了单中心82例直径≤4cm的pNENs，发现两组术后生存期并无差别。Cauley等［31］对连续45例平均直径2.3cm的pNENs进行匹配后分析发现，10年的术后存活率并没有差别，剜除术病人有更好的生活质量。Meta分析也得出了同样的结论［32］。但深入分析发现，这些匹配或者回顾性研究大部分都选择了偏良性的肿瘤病人，均无淋巴结转移。而在Jilesen等［14］的研究中，直径≤2cm的pNENs病人中50.8%（33/65）发生淋巴结转移，行剜除术有增加复发的风险。因此，在无淋巴结转移，无其他恶性表现的pNENs病人中行剜除术是可行的，但在术前或术中如何确定病人是否有淋巴结转移是另一个需要明确的问题。前哨淋巴结活检可能有助于判断胰腺癌是否需要行淋巴结清扫［33］，但迄今前哨淋巴结活检在pNENs中是否有价值尚无充分证据［34-35］。Fernandez-Cruz等［13］提倡将直径＜3cm无功能性pNENs摘除，并结合局部淋巴取样决定淋巴结清扫范围，即如果冰冻病理学切片发现淋巴结转移，则行标准淋巴结清扫。淋巴结取样是避免小肿瘤常规切除的方法，但有些研究者认为，如果不进行常规切除，很难进行正确的淋巴结清扫。因此，更多的研究者尝试利用术前和术中有可能获得的临床数据去预测更可能发生淋巴结转移的病人，进而选择这些高危病人进行标准淋巴结清扫。Lopez-Aguiar等［28］分析了例无功能性pNENs病人后认为，术前的4项指标：肿瘤直径＞2cm、近端位置肿瘤、中等分化和Ki-67＞3%是淋巴结转移的预测因素，建议行淋巴结清扫。其他关于无功能性pNENs的研究也得出了类似的结论［36-39］，对于功能性pNENs，考虑到胃泌素瘤有60%～90%的淋巴结转移发生率，建议常规行淋巴结清扫，而胰岛素瘤在无其他恶性表现的情况下，对于直径＜2cm者可以考虑不行淋巴结清扫［40-42］。4目前指南对淋巴结清扫的建议目前在我国能参考的pNENs主要指南和专家共识包括美国国家综合癌症网络（NCCN）指南［41］、欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）指南（版）［43］、ENETS指南（版）［40］、《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识（年版）》［44］、《胰腺神经内分泌肿瘤治疗指南（）》［45］。不同指南对于淋巴结清扫的建议如下。4.1NCCN指南（1）对于无功能性pNENs，直径＞2cm的均建议行标准的胰腺切除术加区域淋巴结清扫。（2）对于无功能性pNENs，直径＜2cmpNENs是否行淋巴结清扫仍有争议。对于直径1~2cmpNENs建议行淋巴结清扫。（3）对于胃泌素瘤，无论大小均建议行淋巴结清扫。（4）对于胰岛素瘤，无明显恶性征象，可考虑不行淋巴结清扫。（5）对于胰高血糖素瘤，无论大小均考虑行淋巴结清扫。（6）对于血管活性肠肽瘤（VIP瘤），无论大小均建议行淋巴结清扫。4.2ENETS指南（1）直径＞2cmpNENs均建议行标准的胰腺切除术加区域淋巴结清扫，淋巴结清扫数应＞12枚。（2）在保留实质的非规则胰腺切除术时，应行术中淋巴结活检，尤其是对高度怀疑转移的淋巴结。（3）对于胃泌素瘤，无论大小均考虑行淋巴结清扫。4.3《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识（年版）》由于无功能性pNENs较易出现淋巴结和远处转移，在兼顾手术安全的前提下，积极的外科治疗策略可能改善病人的整体生存。对于＞2cm或有恶性倾向的pNENs，无论是否具有功能，均应行根治性切除［切除肿瘤且获得切缘阴性（包括相邻器官），清扫区域淋巴结］。4.4《胰腺神经内分泌肿瘤治疗指南（年版）》对于直径＞2cm或有恶性倾向的pNENs，无论是否有功能，均建议行手术切除，必要时可包括相邻器官切除并清扫区域淋巴结。5对于pNENs淋巴结清扫的临床建议术前明确对神经内分泌肿瘤的定位、诊断、功能分类、是否转移、分级和分期进行全面评估非常重要。这些因素决定了病人是否具有手术指征以及可能的手术方式。在目前检测手段日益多样化的背景下，包括高分辨率CT、内镜超声、生长抑素受体显像等手段，在必要的情况下都应作为术前的评估要素。淋巴结清扫只有在能彻底切除原发病灶和（或）切除90%以上转移灶的背景下才有讨论价值，在无法行根治性切除的病人中，讨论淋巴结清扫无任何意义。5.1对于功能性pNENs，应以“功能”为主要判断依据因为所有功能性的肿瘤均有手术指征，是否须行淋巴结清扫主要考虑不同功能性肿瘤的生物学特性。对于非胰岛素瘤，均考虑行淋巴结清扫。对于胰岛素瘤，如无高危征象，可不行淋巴结清扫。如有高危征象可行术中淋巴结活检。5.2对于无功能性pNENs，以“大小”为主要判断依据直径＞2cm的pNENs均有切除指征，切除时均须行淋巴结清扫。对于选择手术者，肿瘤直径1~2cm的病人均建议行淋巴结清扫。确实需要行留胰腺实质手术者，建议术中行淋巴结活检。肿瘤直径＜1cm要求手术的无高危因素病人可行保留胰腺实质的手术。（参考文献略）（-07-23收稿）
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