系列课程预告：互动视频课《如何发现心脏病》由北京医院张志红医生于3月21日、22日、23日为大家详细讲授，上课时间为每晚7点半，报名和听课位置：宠医客app-宠医圈-发现-互动视频；报名截止时间为每天开课前半小时！
病例情况
一个10岁的去势本土短毛公猫最初因发烧、食欲不振和偶尔呕吐而前往兽医诊所就诊。该猫以前很健康,无用药史。最初血常规、生化检查和猫胰脂肪酶免疫检测(fPLI)的检查是正常的。包括抗生素、马罗匹坦、非甾体抗炎药和静脉输液在内的对症治疗效果非常有限。在过去的几天里,猫代偿失调更严重,演变成腹部疼痛。腹部放射线检查无明显发现,然后患猫转诊医院（CUHA）。
医院最初检查发现猫持续发热39.5℃，呼吸速率和幅度轻度增加。CBC显示正细胞性,正素性,非再生贫血的贫血，红细胞压积为26%？。白细胞总计数(14.7thou/uL，,参考区间5.1-16.2thou/uL)和中性粒细胞计数(9.4thou/uL，参考区间2.3-11.6thou/uL)正常,轻度核左移(1.2thou/uL，参考区间0-0.1thou/uL),轻微单核细胞增多症(1.5thou/uL，参考区间0-0.7thou/uL)和轻度嗜碱性细胞增多(0.3thou/uL，参考区间0-0.2thou/uL)。临床生化异常包括中度的低钠血、低氯血、低钙血症,中等血镁过多,轻度血白蛋白减少,轻度直接血胆红素过多。尿分析显示明显的蛋白尿和胆红素尿,轻度糖尿。
过了一夜之后,患猫呼吸速率继续加快，呼吸也更费力。胸部影像显示少量胸腔积液，右侧胸腔抽出35毫升的液体。对液体进行分析，确定为为渗出液(折射计总固体量2.5g/dL,有核细胞计数0.4thou/uL)。超声心动图显示心脏无异常。腹部超声发现轻度弥漫性肝肿大，肝缘不清晰，以及轻度腹膜积液。肝脏内发现一个大约1.2x2.6x2.8厘米的肿块。对该肿块进行细针抽吸，以及送检进行细胞学评估。结合所提供的照片，思考下面三个问题
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1.图片中出现哪些炎性细胞？
2.图2中的红色箭头标注的黑色线性结构是什么？
3.能否确定炎症的潜在病因？
图1：猫肝脏团块（瑞氏染色，20倍）
图2.猫肝脏肿块（瑞氏染色，50倍）
图2.猫肝脏肿块（瑞氏染色，倍）
判读
嗜酸性，化脓性和组织细胞细胞性为主的混合性炎症，伴随着由于胆汁淤积产生的反应性变化所导致的异型性肝细胞。
样本含有丰富的细胞，由大量的肝脏细胞群落组成,细胞和细胞核表现出轻度至中度的大小不等，含有轻微空泡化和脂褐质的细胞质，(常见于与年龄有关的变化)。此外还能看到胆汁聚集在胆小管内(问题2),提示胆汁淤积(解释了上文中的高胆红素血和胆红素尿)。这些变化是由严重的炎症反应导致,主要由大量的嗜酸性粒细胞、非退行性中性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞、反应性成纤维细胞和淋巴细胞组成(问题1,请参阅下面的图3a)。有趣的是,大量的巨噬细胞细胞质内含有细微至球状的品红色颗粒，未知颗粒起源。最初怀疑这些颗粒可能提示吞噬作用以及可能来源于肥大细胞颗粒的降解(参见下面的图4)。只看到极个别的明确案例诊断为为分化良好型的肥大细胞。
最初无法确定潜在炎症的明确病因，,但由于显著的炎症反应和特异性炎症细胞,强烈怀疑潜在的肿瘤促使炎性反应的出现(如淋巴瘤或肥大细胞瘤)。由于淋巴细胞群落的出现，应将淋巴瘤是作为鉴别诊断的首选考虑（问题3）。样本发现了少量体积较小、表现正常的淋巴细胞，这些淋巴细胞含有成熟的染色质。同时可见更多数量的中间型淋巴细胞，含有圆形至轻微裂开的细胞核，染色质为平滑至轻微的块状，,并且含有单个明显的核仁以及轻度至中度扩展的深度嗜碱性染色质。(参见下面的图3a和图4)。考虑到整体明显的混合炎症反应和,多样的细胞样本，仅根据这些不典型的淋巴细胞无法做出淋巴瘤的确切诊断，但是应该考虑淋巴瘤的可能性。另外，某些巨噬细胞内明显的紫红色颗粒聚集，需要考虑潜在的肥大细胞瘤的可能性。
图3a。黑色箭头处为细胞质含有紫红色颗粒的巨噬细胞。红色箭头处为上文所述的形态异常的非典型(肿瘤)淋巴细胞。另外可见非退化中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和反应性成纤维细胞（位于肿瘤性淋巴细胞的下方）。
图4。猫肝脏肿块，瑞氏染色，倍。图片中央存在三个较大的空泡化巨噬细胞,细胞质内含有数目不等的的细微至球状的紫红色颗粒。红色箭头还指出了更多的非典型(肿瘤)淋巴细胞。
病例跟踪
由于怀疑肿瘤又没有发现其他明显病因，而且临床体征迅速恶化，该猫最后接受了安乐。尸检和肝脏肿块的组织病理学检查均无进行。然而在之前的细胞学涂片准备中，抗原受体基因重排PCR检测(PARR)提示淋巴细胞克隆扩增,进一步建议潜在淋巴瘤的可能性(T细胞起源)。
讨论
在猫中，淋巴瘤是一种常见的肿瘤。自从猫白血病病*（FeLV）的疫苗广泛使用后，淋巴瘤的特征和表现出现了转变。先前至年期间，猫淋巴瘤通常与FeLV有关，在年轻的猫中出现纵膈和多中心型淋巴瘤。随着FeLV发病率下降,老年猫中出现更多涉及到腹腔器官的淋巴瘤(主要是胃肠道、腹腔淋巴结和肾脏)。猫淋巴瘤可见于肝脏,但通常涉及到其他腹腔器官。猫单发性肝脏淋巴瘤较为罕见。虽然本病例影像学未能发现其他病变，但由于未能尸检不能完全排除与其他器官相关。
由于炎症细胞数量较多、类型多样,又与肿瘤细胞重叠，使得本病例的细胞学图片更复杂。肿瘤病灶内存在坏死区域和/或副肿瘤反应，也能够出现炎症反应（本病例中细胞学没有发现）。副肿瘤综合征,尤其是高嗜酸细胞综合征，人淋巴瘤已经有大量相关文献报告(最常见是T细胞变异型)。这种后发现象是由于肿瘤T淋巴细胞产生白介素-3、白介素-5和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，增加了嗜酸性粒细胞的存活，产生和补充而导致其累积。这个过程可能导致外周血嗜酸粒细胞增多,嗜酸性粒细胞浸润到肿瘤本身或两者兼而有之。在兽医,副肿瘤性的嗜酸性粒细胞增多综合征已在猫、狗和马中有报道。肠道T细胞淋巴瘤最常与猫嗜酸性粒细胞增多综合征相关,但也与移行细胞癌有关。关于犬病，高嗜酸细胞综合征与淋巴瘤、乳房癌、纤维肉瘤和直肠腺瘤性息肉有关,同时淋巴瘤是马高嗜酸细胞综合征主要的相关肿瘤。
尽管本病例中没有进行组织病理学检查，我们能利用PARR进一步调查炎症的根本原因。结合本病例的整体情况，PARR有助于分析出隐藏于反应性炎症环境中的肿瘤细胞克隆群落。正常情况下,B和T淋巴细胞重新排列T细胞和B细胞受体的VDJ区域后，从而实现不同类型淋巴细胞的多克隆扩增。另一方面,肿瘤淋巴细胞本质上是彼此的克隆体,因此肿瘤细胞的扩张将是完全相同的VDJ区域的克隆重组,这可以用PCR技术确定。本病例中，PARR确定了一个潜在的T淋巴细胞克隆扩增，提示T细胞淋巴瘤，这在细胞学图片中有体现（特别是嗜酸性炎症成分）。PARR必须结合病例的整体情况来考虑，因为可能出现假阳性和假阴性的结果。还建议确认PARR检测要结合其他诊断测试(如组织病理学、流式细胞术和免疫表型)，该测试不推荐用于表现型分析(B与T)。猫PARR敏感性通常是相当低的(大约65%),但特异性相当高,这意味着阳性结果可以对淋巴瘤进行诊断而不是反应性过程。
（宠医客编译）
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