淋巴瘤化疗所致血小板减少症防治 [复制链接]

化疗所致血小板减少症（CIT）是淋巴瘤患者化疗后常见的不良反应，有可能导致化疗剂量降低、化疗时间延迟，甚至化疗终止，从而影响临床疗效和患者生存，并增加医疗费用。目前CIT的治疗主要包括输注血小板、重组人血小板生成素、重组人白细胞介素11等的应用。共识专家组参考了国内外有关研究和循证医学证据，在肿瘤CIT诊疗中国专家共识（版）基础上，提出了淋巴瘤CIT的预防和治疗方法，旨在促进临床规范合理用药，提高淋巴瘤CIT的治疗水平。

淋巴瘤是淋巴结和（或）结外淋巴组织的恶性肿瘤，通常分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）。淋巴瘤在我国发病率约为6.68/10万，居常见恶性肿瘤的第8位[1]。我国每年约有10万例新发淋巴瘤患者，且仍以较高的速度递增。年，由中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会组织，中国淋巴瘤病理研究协作组进行的一项包括24个中心例病例样本的分析报告指出，我国淋巴瘤患者中NHL占87.69%，HL占8.54%[1]。

NHL是一组起源于淋巴结和其他淋巴组织的恶性肿瘤，包括B细胞、T细胞和NK细胞来源。所有淋巴瘤及B细胞淋巴瘤中最常见的亚型均为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），在我国DLBCL占所有NHL的45.8%，占所有淋巴瘤的40.1%，是最常见的NHL，约50.0%DLBCL患者可以治愈[2,3]。

淋巴瘤常用的临床治疗策略是应用足量、足疗程强烈的联合免疫化疗及化疗方案以求肿瘤在短期内得到缓解。Lyman等[4]研究发现，美国使用CHOP方案或类似方案治疗的例NHL患者中，有40%的患者所用剂量低于标准剂量15%以上，24%的患者疗程延迟7d以上，这就使53%的患者的相对剂量强度低于6个周期化疗最小剂量强度的85%。另一项研究显示，加大CHOP方案的剂量强度，在粒细胞集落刺激因子（G-CSF）支持下，有可能将CHOP方案每3周为1个疗程改为每2周为1个疗程，剂量不变，即剂量强度提高1/6，提高了国际预后指数（IPI）高危或中高危患者的疗效[5]。

肿瘤CIT是指抗肿瘤化疗药物对骨髓产生抑制作用，尤其是对巨核细胞产生抑制作用，导致的外周血中血小板计数（Plt）×/L[6]。CIT的病情严重程度按血小板减少程度进行评估：Ⅰ级为Plt≥75×/L且×/L；Ⅱ级为Plt≥50×/L且75×/L；Ⅲ级为Plt≥25×/L且50×/L；Ⅳ级为Plt25×/L；Ⅴ级为死亡[6,7]。CIT是临床常见的化疗药物剂量限制性不良反应，可能导致化疗药物剂量降低或化疗时间延迟，甚至化疗终止，由此影响临床疗效和患者生存，并增加医疗费用[8]。

为保证淋巴瘤患者能足量、足疗程完成大剂量且多药联合化疗及免疫化疗，共识专家组参考国内外相关循证医学证据，在肿瘤CIT诊疗中国专家共识（版）的基础上，制定了淋巴瘤CIT防治中国专家共识（以下简称共识），供临床医师参考。

淋巴瘤的常见化疗方案及CIT的流行病学特征

淋巴瘤的常见化疗方案

经典HL化疗方案[9]：美国国立综合癌症网络（NCCN）成员机构最常使用的化疗方案包括ABVD（多柔比星、博莱霉素、长春碱和达卡巴嗪）方案和StanfordV（多柔比星、长春碱、氮芥、依托泊苷、长春新碱、博莱霉素和泼尼松）方案。霍奇金淋巴瘤二线化疗方案：DHAP（地塞米松、顺铂、大剂量阿糖胞苷）、ESHAP（依托泊苷、甲泼尼龙、大剂量阿糖胞苷、顺铂）、GCD（吉西他滨、卡铂、地塞米松）、GVD（吉西他滨、长春瑞滨、脂质体多柔比星）、IGEV（异环磷酰胺、吉西他滨和长春瑞滨）方案等。

NHL诊疗指南[10]：（1）惰性淋巴瘤治疗采用以嘌呤类似物或蒽环类药物为基础，联合利妥昔单抗作为一线治疗和后续维持治疗。（2）侵袭性淋巴瘤主要包括套细胞淋巴瘤（MCL）、DLBCL等，治疗各有特点，例如MCL的治疗需高度个体化，可以采用蒽环类药物或嘌呤类似物和利妥昔单抗联合治疗为基础的治疗方案，大剂量化疗联合异基因造血干细胞移植解救为二线巩固方案。（3）高度侵袭性淋巴瘤的治疗原则是大剂量、短疗程化疗及中枢神经系统预防，高危患者可考虑自体和异基因造血干细胞移植。

中国DLBCL诊断与治疗指南（年版）[11]：一线治疗方案选择为6~8个疗程的R-CHOP21方案。其中60岁患者考虑8R-6CHOP21方案治疗。若存在心功能不全，则应慎用多柔比星，可参考蒽环类药物心脏*性防治指南（年版）。对左心功能不全患者的一线治疗方案可采用R-CEOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、依托泊苷、长春新碱、泼尼松）、R-CDOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、脂质体多柔比星、长春新碱、泼尼松）。一线巩固治疗和二线治疗方案为大剂量化疗+自体造血干细胞移植等，化疗方案包括DHAP联合或不联合利妥昔单抗、ESHAP联合或不联合利妥昔单抗、GDP（吉西他滨、地塞米松、顺铂）联合或不联合利妥昔单抗、GemOx（吉西他滨、奥沙利铂）联合或不联合利妥昔单抗、ICE（异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷）联合或不联合利妥昔单抗、MINE（美司钠/异环磷酰胺、米托蒽醌和依托泊苷）联合或不联合利妥昔单抗等[12,13]。

MCL治疗方案：诱导治疗采用高强度治疗方案，如Hyper-CVAD（环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松与大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替）方案+利妥昔单抗、NORDIC[强化剂量诱导免疫化疗，即利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、泼尼松（maxi-CHOP）]方案与利妥昔单抗+大剂量阿糖胞苷交替、CALGB（利妥昔单抗+甲氨蝶呤联合强化CHOP）方案等。

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）约占全部成年人NHL的15%，一线化疗方案包括CHOP、EPOCH和Hyper-CVAD/甲氨蝶呤-阿糖胞苷方案等。

淋巴瘤CIT的流行病学特征

在不同类型肿瘤及不同治疗方案中，CIT的发生率差异非常大。CIT最常见于接受高强度化疗的患者，如血液系统恶性肿瘤、儿童恶性肿瘤、接受造血干细胞移植和接受特定治疗方案化疗敏感的恶性肿瘤患者。通常在反复化疗后出现累积不良反应增加导致血小板减少症。CIT与大剂量化疗及反复化疗明显相关，通常在化疗周期后6~14d出现[14]。

大量研究表明，不同化疗方案导致的淋巴瘤CIT发生率不同。王伟等[15]开展的Hyper-CVAD/MA方案治疗复发难治NHL的研究结果显示，75%患者发生Ⅲ~Ⅳ级血小板减少，其中9例输注血小板，6例出血。施薇等[16]开展的改良Hyper-CVAD方案治疗淋巴瘤的研究结果显示，淋巴瘤患者使用Hyper-CVAD方案后Ⅲ~Ⅳ级血小板减少的发生率为58.8%，仅在使用B方案化疗周期中Ⅲ~Ⅳ级血小板减少发生率为82.9%。其中一线接受Hyper-CVADA/B方案治疗的恶性淋巴瘤患者Ⅲ~Ⅳ级血小板减少发生率为62.5%，用本方案解救治疗患者的Ⅲ~Ⅳ级血小板减少发生率为80.0%。林宁晶等[17]开展的DICE（地塞米松、异环磷酰胺、顺铂、依托泊苷）方案联合重组人血管内皮抑制素治疗复发难治DLBCL的临床研究显示，血小板减少发生率达46.7%，其中Ⅲ~Ⅳ级血小板减少发生率为20.0%。万红等[18]开展的持续静脉滴注BACOD（博莱霉素、环磷酰胺、长春地辛、阿糖胞苷、地塞米松）方案治疗复发难治DLBCL的研究显示，BACOD方案化疗后血小板减少发生率为66%。多项含吉西他滨的化疗方案（GDP、GND、GemOx）治疗NHL的研究结果显示，大部分研究结果为血小板减少发生率达50%以上，最高达73%，其中Ⅲ~Ⅳ级血小板减少发生率约20%，最高达48%。陈英等[19]开展的GDP方案治疗复发难治NHL的临床观察分析了高龄患者的不良反应，65岁患者Ⅲ~Ⅳ级血小板减少的发生率为48%，≥65岁患者的发生率达62.5%。替伊莫单抗放射免疫治疗晚期、复发或难治NHL导致的Ⅲ~Ⅳ级CIT发生率分别为87%、13%[8]。R-CHOP方案治疗NHL导致的Ⅲ级及以上CIT发生率为5%~9%；ICE方案治疗NHL导致的Ⅲ级及以上CIT发生率为35%；苯达莫司汀联合利妥昔单抗治疗DLBCL导致的Ⅲ级CIT及Ⅳ级CIT发生率分别为17%、5%[20]；来那度胺联合R-CHOP21方案治疗老年人DLBCL导致的Ⅲ级及以上CIT发生率为13%[21]。

即使是同一化疗方案，随着化疗疗程的增加，对于同一患者引起的血小板减少症会越来越严重，这主要是由于化疗药物剂量的累积而造成持续骨髓抑制[22]。Hassan等[23]观察接受化疗的例肿瘤患者，发现随着化疗周期数增加，血小板减少发生率逐渐增高。

CIT的发病机制及血小板的变化趋势

造成血小板减少症的原因很多，包括血小板生成不足、血小板破坏过多和血小板在脾脏大量滞留。而CIT作为一种临床常见的化疗药物剂量限制性不良反应，其发生机制主要有两方面：一是化疗药物对巨核细胞生成的抑制及损伤作用导致的血小板生成不足[6]，这是血小板减少的最主要原因；二是化疗药物也可通过免疫机制引起血小板清除增加，如氟达拉滨单药治疗恶性淋巴瘤可导致4.5%的患者出现特发性血小板减少性紫癜（ITP）[8]。

正常血小板的寿命为8~10d，CIT患者一般在化疗的第7天开始出现血小板减少，且在第14天达到最低点，在第28天至第35天恢复至基线水平[8]。但具体化疗药物导致的血小板最低值出现时间和降低的幅度等动力学特征因所用的化疗药物、剂量、是否联合用药及患者的个体差异和化疗次数而不同[6,14]。如ICE、AI（多柔比星、异环磷酰胺）、MAID（多柔比星、异环磷酰胺、达卡巴嗪）这些化疗方案导致Plt最低点出现相对较早，而卡铂、美法仑、亚硝基脲这些药物造成Plt最低点出现相对较晚。除了传统化疗药物和化疗方案外，一些新的靶向药物（如波替单抗、来那度胺及西达本胺）在联合化疗中也能造成血小板减少症[14]。

肿瘤CIT的临床影响

对于肿瘤患者，血小板减少症会产生一系列的问题。当Plt10×/L时，有自发性出血的极高风险；当Plt50×/L时，可引起皮肤或黏膜出血，同时外科操作时常并发出血，不能承受手术治疗和侵袭性操作检查（头颅手术要求Plt≥×/L）；当Plt×/L时，给予患者化疗或放疗时，会有对血小板减少加重及出血风险增高的担心[6,8]。

CIT增加了出血并发症的风险，增加了血小板输注的需求，还可能会限制化疗药物的给药剂量和频率，导致化疗减量和（或）化疗时间延迟[14]，从而影响最终疗效。一项研究调查了例恶性实体瘤和淋巴瘤患者，其中个化疗周期出现了血小板减少，9%的化疗周期发生了出血，25.6%的化疗周期由于血小板减少症而推迟化疗时间或减少剂量[24]。化疗剂量不足可影响某些恶性肿瘤的疗效，如淋巴瘤和乳腺癌[14]。Elting等[24]研究显示有以下特征的CIT患者更易发生出血：既往有出血史；化疗前Plt75×/L；接受含铂类、吉西他滨、阿糖胞苷、蒽环类等化疗药物者；肿瘤骨髓浸润；体能评分差[美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分≥2分]；既往接受过放疗，尤其是长骨、扁骨（骨盆、胸骨等）接受过放疗。

另外，有CIT的肿瘤患者通常需要更多医疗费用。Elting等[25]进行的一项回顾性队列研究调查了75例出现CIT（Plt50×/L）的淋巴瘤或实体肿瘤患者，在个治疗周期中发生了血小板减少症，在个治疗周期中没有发生血小板减少症。该研究发现患者在发生了CIT的治疗周期中医疗费要比无CIT的治疗周期平均增加美元/周期。医疗费的增加主要是使用血小板输注来预防和治疗血小板减少症及治疗重要部位的出血。

淋巴瘤CIT的治疗及研究现状

CIT处理原则

在肿瘤CIT诊疗中国专家共识（版）[6]中，CIT的治疗包括输注血小板及给予促血小板生长因子、重组人血小板生成素（rhTPO）、重组人白细胞介素11（rhIL-11）等。

为了兼顾淋巴瘤的治疗，淋巴瘤CIT治疗的首选方式是给予促血小板生长因子或输注血小板，二线方案考虑化疗剂量减量和（或）化疗延期。Hassan和Waller[26]认为，尽管需要血小板输注的CIT患者严重血小板减少症少见，但发生CIT时临床医生最常采取的措施仍为降低化疗剂量，而这一临床需求就支持了可以预防性应用疗效良好的TPO类药物，以防止CIT发生，从而使化疗剂量和频率得以维持。

血小板输注是升高血小板最快、最有效的治疗方法之一，然而由于血小板来源紧张、成本高及一些输注相关并发症（可能产生血小板无效输注或输注后免疫反应），并有感染人类免疫缺陷病*（HIV）、丙型肝炎病*（HCV）等风险，限制了其使用[6,14]。针对CIT的治疗，在规范输注血小板的前提下，有必要使用促血小板生成药物来减少血小板输注带来的相关问题。

rhTPO[6]：rhTPO是调节巨核细胞形成和血小板生成最重要的细胞因子，与分布于造血干细胞、巨核细胞及其祖细胞表面的受体（c-mpl）结合，特异性刺激巨核系祖细胞增殖分化，进而促进巨核细胞发育成熟和血小板生成。可减轻淋巴瘤患者接受化疗后血小板下降的程度和缩短血小板减少的持续时间，减少血小板输注次数及输注量，有利于下一步治疗计划的顺利进行。rhTPO应用安全，无严重不良反应。rhTPO用药方法：淋巴瘤化疗中，预计药物剂量可能引起血小板减少及诱发出血从而需要升高血小板时，应在化疗后Plt75×/L时给予rhTPO，可于化疗结束后6~24h皮下注射，剂量为每天U/kg，1次/d，连续应用14d。当化疗中发生白细胞严重减少或贫血时，rhTPO分别与重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）或重组人红细胞生成素（rhEPO）联合应用。对于上一个化疗周期发生过Ⅱ级以上CIT的患者或出血风险较大的患者，建议给予二级预防治疗。rhTPO用药注意事项：在用药前、用药中、用药后的随访中定期监测血常规，一般隔日一次，当Plt≥×/L或较用药前升高50×/L时，应及时停药。

rhIL-11[6]：rhlL-11具有促进造血、抑制自身免疫、抗感染及保护黏膜上皮等作用。可降低化疗引起的血小板减少症严重程度，缩短血小板减少症的病程，减少血小板的输注。rhIL-11用药方法：rhIL-11治疗实体瘤CIT，对于不符合血小板输注指征的血小板减少患者，实体瘤患者应在Plt（25~75）×/L时应用rhIL-11。推荐剂量为25~50μg/kg，皮下注射，1次/d，至少连用7~10d。至化疗抑制作用消失且Plt≥×/L或Plt较用药前升高50×/L以上时停药。rhIL-11的用药注意事项：（1）rhIL-11会引起变态或超敏反应，包括全身性变态反应。（2）肾受损患者须减量使用[27]。rhIL-11主要通过肾脏排泄。严重肾受损、肌酐清除率30ml/min者应减少剂量至25μg/kg。（3）老年患者，尤其是有心脏病史者慎用。Xu等[28]报道rhIL-11会增加中老年患者心房颤动的发生率，且呈年龄依赖性，40岁患者有可能发生心房颤动，65岁患者心房颤动的发生率有所提高。应用时应密切