白癜风药物治疗 http://pf.39.net/bdfyy/bdfyw/靶向PD-1/PD-L1途径的药物改变了多种癌症的治疗方法，包括非小细胞肺癌，肾癌和黑色素瘤，一部分患者从中获益，但是仍然有大多数患者和癌症类型对这些免疫检查点阻断药物治疗效果不理想。
PD-1/PD-L1阻断抗体主要通过激活耗竭的T细胞以及恢复之前已经存在的抗肿瘤免疫在肿瘤微环境中起作用。基于此，提出了几种理论来解释那些治疗效果不理想的情况，例如肿瘤微环境中PD-L1表达或者T细胞浸润缺乏以及免疫检查点治疗后其他抑制受体或者抑制性分子上调。
然而这些生物标志物在大多数肿瘤中的预测不是很准确，并且在其他部位表达PD-L1的相关性仍然未知。近期肿瘤微环境中抗PD-L1和其他共抑制途径联合治疗的实验结果也令人失望。
因此，需要更全面的研究抗PD-1/PD-L1治疗的分子和空间机制，以进一步提高免疫治疗的效率。
除肿瘤细胞外，表达PD-L1的髓样细胞被证明对免疫检查点阻断疗效至关重要。在多种模型中，PD-L1抗体在缺乏PD-L1的移植肿瘤细胞中仍然有效。由于抗原呈递细胞会引流到淋巴结，所以推断肿瘤引流淋巴结（TDLN）中PD-1/PD-L1的阻断可能有一定的效果。
FlorisDammeijer等人发现，TDLN中含有很大比例的肿瘤特异性PD-L1+T细胞，并且表达PD-1的CD8+T细胞的比例与肿瘤特异性CD8+T细胞的频率密切相关，因此可以用作肿瘤特异性的标志物。
图1TDLN中有PD-1+T细胞
为了更全面的表征TDLN中CD8+T细胞动力学，在带有AE17-OVA的CD45.2+中注入未激活的CD45.1+OT-I和OT-II细胞，评估其随时间的变化。结果显示，CD45.1+细胞最初在包括TDLN在内的淋巴器官积累，然后通过血液流出并迁移，最终渗入进肿瘤组织。
图2CD8+CD45.1+T细胞随时间在不同部位的变化
为了只阻断淋巴结中的PD-1/PD-L1，采取的方法是在腹腔内注射肿瘤细胞，治疗时，将PD-L1抗体胸腔注射（i.pl.），研究胸腔内的肿瘤引流淋巴结（MediastinalLN，TDLN）。这种方法可以隔绝注射进体内的PD-L1抗体转移到肿瘤组织中。使用不同剂量的PD-L1抗体，显示肿瘤负荷减轻以及延长了小鼠生存率。并且TDLN中PD-L1的治疗作用是不依赖于巨噬细胞，通过利用5%CEL(clodronate-encapsulatedliposome)特异性消除局势细胞的吞噬作用以及使用PD-L1抗体进行肿瘤治疗发现，消除局势细胞吞噬仍有显著的效果。
图3淋巴结内PD-L1阻断药效方法和结果
图4TDLN中PD-L1的治疗作用是不依赖于巨噬细胞
总之，这些结果为TDLN产生有效的抗肿瘤免疫提供了从未探索的见解，并且打破了目前认为PD-1/PD-L1阻断主要发生在肿瘤部位的观点，为发现生物标志物和联合免疫疗法提供了其他途径。
作者：XXH
责编：YD
参考文献：
1.DammeijerF,vanGulijkM,MulderEE,etal.ThePD-1/PD-L1-CheckpointRestrainsTcellImmunityinTumor-DrainingLymphNodes[J].CancerCell,.
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