皮肤T细胞淋巴瘤是全球范围内预后较差的肿瘤之一，早期即可有皮肤破溃及斑块形成，且易逐渐扩张和发展。最新研究显示恶性T细胞控制炎症环境，抑制细胞免疫和抗肿瘤反应，同时形成促进其自身扩张的慢性炎症微环境。
原发性皮肤T细胞淋巴瘤
原发性皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）属于结外非霍奇金淋巴瘤的一种，为原发于皮肤的由T淋巴细胞克隆性增生造成的疾病，由一组临床表现、组织学特征及病程预后各不相同的疾病组成。目前，CTCL常规诊断是以临床表现和组织病理检查为基础。但因其疾病具有多样性及复杂性，特别是早期病例及罕见病例，临床表现多种多样，病理上常需要反复的活组织检查，有时要待病情进一步发展才能确诊，导致CTCL与良性淋巴增殖性疾病或皮肤炎症性疾病难以鉴别。皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）原发于皮肤并以T淋巴细胞单克隆扩增为特征，可累及淋巴结、骨髓和内脏器官。CTCL是原发性皮肤淋巴瘤中最常见的类型，蕈样肉芽肿（MF）和Sézary综合征（SS）是皮肤T细胞淋巴瘤最主要的2种亚型。
肿瘤的炎症-微环境
肿瘤微环境是肿瘤存在并与其连续相互作用的细胞和分子环境。这种微环境是十分有趣的，因为它在调节肿瘤细胞存活和增殖，促进免疫逃逸以及治疗抗性的发展中起关键作用。在肿瘤微环境中，炎症细胞和促炎细胞因子有利于肿瘤生长和发展，并诱导机体免疫抑制，从而抑制机体抗肿瘤效应；另一方面，肿瘤易感性则与机体本身一些炎症细胞因子基因的多态性或缺失，或炎症因子抑制物被抑制的状况相关。最新证据支持：恶性T细胞可以控制炎症环境，抑制细胞免疫和抗肿瘤反应，同时可以形成一种慢性炎症环境促进其自身的扩张。
皮肤T细胞淋巴瘤的恶性炎症
皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）是由于长期发炎的皮肤病变中存在恶性T细胞而被表征。CTCL病变可以呈现出不同程度的炎症，从早期惰性病变逐渐转变为进行性的晚期疾病，这一过程伴随着肿瘤相关炎症性质的显著变化。这种转变似乎不是一个现象，而是疾病进展的关键步骤。在T细胞介导的炎症中，由于T细胞的过度活化及炎症微环境中多种促炎因子的高表达，导致癌基因异常表达等，从而促进T细胞恶性转化和肿瘤克隆的产生。但有关T细胞介导炎症与T细胞肿瘤发生的机制研究很少。众所周知，机体抗肿瘤免疫的主要方式是细胞免疫，辅助性T细胞（Th）起重要的调节作用。近年来，Th1/Th2细胞亚群状态成为肿瘤免疫治疗的研究热点。
3.1趋化因子引起Th2偏倚诱导恶性T细胞浸润
肿瘤发生时机体Th1/Th2失衡。机体对肿瘤的免疫反应以Th1型状态为主，若发生偏移，形成Th2型状态，就会造成免疫抑制。免疫功能的改变可伴随和促进癌症的发展。在疾病的早期阶段，皮肤病变含有少量恶性T细胞浸入到已活化的免疫细胞的密集滤液中。此过程以T辅助细胞1（Th1）细胞为主，这意味着早期炎症为主动抑制恶性细胞扩增的抗肿瘤反应。然而，随着Th1因子（例如T细胞）的表达下降、疾病的进展以Th2标志物的增加（例如GATA-3）和细胞因子（例如白细胞介素IL-4，IL-5和IL-13）表达的活跃为主要进程。晚期CTCL由Th2主导其微环境同时伴有良性Th1细胞和CD8＋T细胞缺乏。Th2型偏倚被认为是抑制CTCL中细胞免疫和抗肿瘤反应的关键过程，尤其在合并严重可致命细菌感染的晚期疾病患者中，我们经常可以看到免疫防御的障碍。趋化因子谱的变化有助于Th2偏向肿瘤微环境的发展，并引导恶性T细胞的运输。与Th1和Th2细胞因子平衡相反，炎症趋化因子降低优先吸引Th1相关的炎症细胞，如CXCL9和CXCL10，同时引起Th2相关炎症细胞的趋化因子增加。例如，MiyagakiT等证明早期CTCL病变中的成纤维细胞表达高水平的趋化因子CXCL9和CXCL10，其优先吸引Th1细胞，CD8＋T细胞和NK细胞。作者发现Th2相关趋化因子（如CCL17，CCL18，CCL22和CCL26）及相关受体的浓度从疾病早期到晚期逐渐增加。这些趋化因子主要由皮肤病变在内的多种非恶性细胞类型分泌，相比Th1细胞更有利于对Th2细胞的募集，最有可能通过促进Th2主导的炎症微环境在CTCL进展中发挥核心作用。在疾病的不同阶段，趋化因子和趋化因子受体在CTCL进程中的异常表达以及不同的化学动力-趋化因子受体相互作用形成炎症微环境和恶性T细胞的运输。
3.2细胞因子的表达增加
除了Th2相关的细胞因子和趋化因子的升高外，包括IL-10、IL-16及IL-17A和IL-32等在内的细胞因子在疾病的临床过程中表达有所增加。如下面简要描述的，所有这些细胞因子已被报导在CTCL中发挥致病作用。例如，IL-10可抑制CTCL细胞产生Th1细胞因子。IL-16是CD4＋T细胞的生长因子和化学引诱物，有证据支持IL-16水平升高有助于恶性T细胞的皮肤积累。IL-17A和IL-17Ｆ的表达是特异的，仅出现于一小部分的患者，IL-17Ｆ的高表达与疾病进展的风险显著相关，但与患病阶段，性别，死亡时间和CTCL病变中嗜中性粒细胞浸润情况无关。最后，IL-32可通过NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）依赖机制促进恶性CTCL细胞的增殖和存活。总之，在CTCL的进展过程中，大量不同的细胞因子和趋化因子被上调，似乎促进了恶性T细胞的扩增。因此，疾病进展似乎与肿瘤炎症环境的性质相关，同时，细胞组成从部分抗致瘤性转变为前至瘤性。这提出了关键问题：是什么驱动这些炎症变化?
有几项研究报告为这个问题提供了关键线索，恶性T细胞在晚期阶段表达高水平的Th2细胞因子IL-4，IL-5和IL-13和低水平的IFN-γ。导致Jak/STaT通路的进行性调节异常和Th2谱系特异性转录因子GATA-3的表达增加。持续性升高的细胞因子信号在CTCL的临床过程中驱动了恶性T细胞中STaT3、STaT5和STaT6的信号传导。这些转录因子的异常激活不仅促进了恶性T细胞的生长和存活，而且促进了Th2细胞因子的分泌。
恶性T细胞也可通过调节趋化因子在病变皮肤中的表达更多细胞因子而间接转移Th1/Th2平衡。例如IFN-γ优先诱导CCL1和CXCL10，IL-4和IL-13则主要诱导CCL17、CCL18、CCL22和CCL26的表达。Th2细胞因子表达增加和Th1细胞因子表达降低可能通过促进Th2细胞分泌Th2趋化因子（例如肿瘤相关巨噬细胞，成纤维细胞和角质形成细胞）来产生正反馈。最终导致Th2的表达增强，Th1细胞因子的表达降低。
3.3恶性T细胞抑制抗肿瘤免疫途径
恶性T细胞不仅可以通过炎症微环境的改变来抑制抗肿瘤免疫，而且可以直接杀死或抑制良性免疫细胞的活化和增殖。例如，STaT5的异常活化已被证明可诱导B7家族成员CD80（B7-1）的表达。CD80是通过受体CD（CTLA-4）激活的T细胞的扁桃体生长抑制信号的免疫调节分子等。但同时我们也已经证明恶性T细胞可以被PD-L1特异性细胞*性T细胞靶向，表明免疫系统能够对肿瘤细胞的免疫逃逸机制作出反应。
除了这些细胞接触依赖机制之外，恶性T细胞还可以通过可溶性因子的分泌直接抑制免疫系统。我们发现，Jak/STaT途径的异常激活可诱导恶性CTCL细胞中免疫调节细胞因子IL-10和转化生长因子β（TGF-β）的表达。恶性CTCL细胞以IL-10依赖性方式损害良性T细胞的成熟和活化。TGF-β增强了恶性T细胞抑制同源和同种异体正常T细胞活化的能力。这些发现证明，恶性T细胞能够逃避并且利用由免疫系统部署的抑制机制。这些数据清楚地表明恶性T细胞在获得抑制抗肿瘤免疫能力的同时，对免疫抑制因子（例如，Fas-L，IL-10和TGF-β信号的功能障碍和SOCS3的上调）具有抵抗性通过细胞接触依赖（例如，CD80、PD-L1和Fas-L）和独立（例如：Th2细胞因子、L-10、TGF-β）的机制。
3.4自分泌生长因子分泌增加
Th2主导的肿瘤微环境不仅可以阻碍细胞免疫和抗肿瘤反应，而且可直接促进恶性T细胞的生长。OhmatsuH等人对恶性T细胞表达IL-4和IL-13的功能受体进行了相关研究，发现这些细胞因子促进STaT6的活化和肿瘤细胞的增殖。这些发现意味着由恶性T细胞和IL-4、IL-13通过STaT6的激活刺激恶性T细胞的增殖。在晚期疾病中上调的其他细胞因子（包括IL-15，IL-16和IL-32）也可以以自分泌的方式增加恶性T细胞的生长。IL-15在恶性CTCL细胞中激活STaT5和STaT3，并且有助于这些转录因子的异常活化。值得注意的是，恶性T细胞不是病变皮肤中IL-15的唯一来源，因为基质细胞也具有表达IL-15的能力。具体地说，无论体外或体内，被恶性T细胞活化的表皮角化细胞均可在CTCL病变中原位表达IL-15，恶性T细胞也能通过刺激角质，形成细胞扩散。通过这种方式实现自身的增殖及产生肿瘤生长因子。
总之，恶性T细胞似乎获得产生一系列细胞因子和其他炎性因子的能力，这些炎症因子可以促进致癌途径的活化并刺激其自身扩张。
3.5恶性T细胞通过免疫机制促肿瘤发生
随着Th2偏倚的增加和恶性T细胞表达的PGE2，IL-10以及高迁移率组BOX-1蛋白（HMGB1）等因素的增长，肥大细胞，嗜酸性粒细胞和具有M2表型的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的浸润通常在CTCL进展期间增加。M2表型的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）被认为是通过血管生成、基质重塑和适应性免疫抑制来促进肿瘤的发生及发展。这些免疫沉淀的高度浸润导致预后的差异性，表明恶性T细胞可通过促进粒细胞和TAM的积累来促进致癌的环境。因此，RabenhorsA等人发现CTCL病变中的肥大细胞通常表现为脱颗粒表型，并且数量与微血管密度相关。事实上，嗜酸性粒细胞在CTCL患者的血液和损伤皮肤中的积累不仅与预后不良有关，而且与瘙痒程度有关。但是中性粒细胞的标志性浸润仅在CTCL中很少见到，尽管如此，嗜中性粒细胞性皮肤病的检测与侵袭性疾病病程密切相关，值得进一步深入的研究。
恶性T细胞也表现出细胞因子和其他激素的异常释放，如血管内皮生长因子（VEGF），前列腺素和淋巴*素，这些激素可以促进内皮细胞和成纤维细胞的激活，从而通过直接和间接机制刺激血管生成。大量证据表明，通过与间质和良性免疫细胞的相互作用，在恶性T细胞驱动的CTCL中可以观察到与疾病阶段动态相关的炎症变化。
肿瘤相关炎症环境的重要性现阶段在许多实体肿瘤的背景和模型中越来越被认可。值得注意的是，Th1/Th2细胞比例和/或循环细胞因子变化的偏差越来越多地与实体瘤类型相关，包括前列腺、口腔、卵巢、胰腺、子宫颈、结肠直肠和乳腺癌。还有证据表明，肿瘤免疫环境影响治疗及预后。例如，已知乳腺癌患有通常与肥胖症和PGE2水平增加相关的促炎性环境。然而，相对于Th2细胞，携带更多Th1细胞的患者通常会获得更好的疗效。与此相关，乳腺癌中抗HER2的Th1细胞的损失可能与HER2靶向治疗的反应不良相关。因此，表观遗传靶向治疗可通过调节炎症环境来增强对免疫疗法的敏感性。如上诉所示，CTCL中描述的一些机制可能与癌症具有一般相关性。
总之，最近以及早期数据支持我们的观点，认为恶性T细胞是CTCL疾病进展过程中观察到的炎症变化的关键驱动因素，并且这些变化在促进肿瘤生长的同时抑制抗肿瘤免疫。综上所述，各种原因导致T细胞活化的调控相关基因异常表达，无论是外在途径的，还是遗传学的改变，都可能导致机体对某些刺激的过度反应，导致过度炎症，从而导致炎症介导的细胞的恶性转化，最终发生相关细胞类型的肿瘤。通过控制炎症来预防肿瘤的发生已经成为一种可行的途径，同样值得探索靶向控制炎症相关因素来预防和控制肿瘤的发生发展。如果正确，这个假设预示着对于进行性的疾病，最有效的治疗方法应该合理地将直接靶向恶性T细胞的药物与增强细胞免疫力的药物合并，中和免疫逃避机制，抑制前致瘤性环境。这种综合治疗策略是否能给予这种毁灭性疾病有效治疗甚至治愈的希望需要更多研究人员的持续深入与不懈努力。
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