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田志刚（中国工程院院士、中国科学技术大学教授）、祁海（清华大学教授）
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#肿瘤#
B淋巴细胞在肿瘤免疫中的研究是新近热点。在实体肿瘤中发现B细胞浸润及其构成的三级淋巴结构（Tumor-associatedtertiarylymphoidstructures，TLS）与抗肿瘤免疫激活、免疫治疗响应密切相关（专家点评
3篇Nature聚焦B细胞在机体抗肿瘤免疫中的重要作用）。但是，除了发挥抗肿瘤免疫应答效应，B细胞也通过肿瘤免疫微环境与免疫调节发挥促肿瘤免疫抑制效应，后者的研究存在较多空白。因此，剖析肿瘤浸润B细胞的特性及其调节功能的获得机制，才能全面了解肿瘤相关B细胞，并建立相应的免疫干预策略。
年6月3日，复旦大学储以微/刘荣花团队在Immunity杂志上发表了题为Leucine-tRNA-synthase-2-expressingBcellscontributetocolorectalcancerimmunoevasion的研究论文。团队利用单细胞技术系统分析了结直肠癌（Colorectalcancer,CRC）不同阶段的肿瘤浸润B细胞，首次发现一群高表达亮氨酸tRNA合成酶2(LARS2)的B细胞新亚群(LARSB)。这群LARSB不仅具有TGF-β1主导的调节性特征，更有意思的是它具有亮氨酸营养偏好。基于此，研究者从营养与代谢视角解析了肿瘤浸润B细胞获得调节功能的机制，并提出通过限制亮氨酸饮食清除LARSB细胞、激活抗肿瘤免疫效应。
在该项研究中，研究人员首先通过收集CRC荷瘤小鼠的结直肠癌样本，分选肿瘤浸润CD45+细胞进行了单细胞测序分析，发现LARSB亚群独立于FOB、GCB和PC亚群，以高表达Lars2为主要特征。表型上，LARSB类似浆细胞前体细胞，表达浆细胞驱动基因Prdm1，但抗体分泌能力较低，Cd低表达，相反高表达抑制性分子Tgfb1，与Treg细胞通讯密切。在组织定位上，LARSB散布于TLS以外的肿瘤间质，在正常组织以及骨髓、脾脏、外周血极少存在。进一步，研究人员通过收集临床CRC患者的肿瘤组织，息肉和配对的正常组织及外周血，证实LARSB也存在于CRC患者。90例CRC患者的组织芯片染色结果显示，组织内LARSB的富集与不良预后呈现正相关。
研究人员进一步分析了LARSB形成的原因和功能。他们发现，相比其他氨基酸，亮氨酸在肿瘤浸润B细胞内呈现高富集现象；在化学诱导和原位肿瘤两种CRC小鼠模型中，高亮氨酸饮食使肿瘤局部产生更多的LARSB，促进肿瘤进展。过继转输Lars2缺失的B细胞至免疫缺陷小鼠（CD79a-/-）以及在B细胞中条件性敲除Lars2（Cd79a-CreLars2fl/fl），均发现肿瘤明显减小，并同时伴随着TGF-β1的分泌以及Treg的减少。LARSB对TGF-β1依赖的调节性特征和对Treg形成的影响，也通过LARSB分选、T/B细胞共孵育以及Tgfb1条件性敲除小鼠得到了进一步验证。
在机制研究中，研究人员发现LARSB的核心基因LARS2主要定位在线粒体，负责线粒体基因翻译，包括线粒体呼吸链复合体I-V。相较于瘤内的其他B细胞亚群，LARSB的线粒体代谢增强，特别是NAD+的再生，而NAD+依赖的去乙酰化酶SIRT1通过去乙酰化转录因子PAX5，使其与Tgfb1启动子区的结合能力增强，促进了Tgfb1转录，是LARSB获得调节功能的重要机制。
值得一提的是，基于LARSB的亮氨酸依赖性特点，研究人员提出了一种安全有效的亮氨酸节律饮食方案（7天为一个周期：4天正常饮食，3天亮氨酸缺失饮食），该饮食方式显著抑制LARSB细胞介导的结直肠癌免疫逃逸，减缓了肿瘤进展。鉴于肠癌与饮食的密切关系，提出氨基酸节律饮食的食疗方案，将助益肠癌的临床防治和患者的个人饮食管理。
该研究的图解摘要
复旦大学基础医学院免疫学系的博士生王志强、医院内镜中心主治医师林生力以及肝外科博士后陆舟为该论文的共同第一作者，复旦大学医院医院青年研究员刘荣花为该论文的共同通讯作者。
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