白癜风诱发因素 http://pf.39.net/bdfyy/zqbdf/150808/4674421.html年年初，克唑替尼获FDA批准了新适应症，用于治疗间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK+）的复发/难治性全身性间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）的儿科患者（≥1岁）和年轻成人患者。此次是FDA首次基于生物标志物批准一款药物用于治疗ALCL，在临床上具有里程碑式意义，为ALCL患者尤其是儿童患者开辟了一条新的治疗道路。
“钻石突变”ALK与ALCL
克唑替尼是大家非常熟悉的一款酪氨酸激酶抑制剂（TKI），早在就在美国获批上市，用于治疗ALK+/ROS1+肺癌。由于在肺癌中比较少见，但抑制剂效果却非常好，于是ALK突变就被称为“钻石突变”。
ALK在ALCL诊疗中的应用，可追溯至30年前。
ALCL是起源于外周T淋巴细胞中的一种高度恶性肿瘤，属于非霍奇金淋巴瘤（NHL），约占成人NHL的1-2%，儿童淋巴瘤的10-15%。年，研究者在一组ALCL患者中发现了NPM（核磷蛋白）-ALK融合受体酪氨酸激酶，由于形态和免疫表型的差异，淋巴瘤有时可能不典型，因此，临床鉴别诊断往往需要考虑ALK分子诊断结果。
在儿童NHL中，ALCL约占10%-15%，但超90%病例具有累及ALK基因的染色体易位，导致NPM-ALK基因融合，形成NPM-ALK融合蛋白。部分罕见病例可涉及DUSP22、P63等其他基因重排。简单来说，ALK是参与ALCL发病、诊断和治疗的关键分子。
儿童ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤诊疗规
在非小细胞肺癌中发现EML4-ALK融合基因后，ALK抑制剂的开发为ALK+的ALCL开辟了新的可能性。ALK是一种理想的药物靶点，特别是在新生儿发育过程中，ALK的内源性表达仅限于神经元细胞，副作用有限。一种新药在儿科患者中应用，一般都是滞后的，但这些药物已经慢慢渗透到治疗ALCL和其他ALK相关的儿童恶性肿瘤。
客观缓解率88%，儿童淋巴瘤的福音
过去，ALCL患者的临床治疗以放化疗、骨髓移植为主，5年生存率约为50%。虽然化疗效果较好，但仍有部分患者在标准治疗后出现耐药或复发，难以实现长期生存或缓解。
此次克唑替尼获批用于治疗ALCL，基于ADVL研究（NCT）。这是一项多中心、单臂、开放标签的1/2期研究，与儿童肿瘤组（COG）合作开展，评估了克唑替尼的安全性、最大耐受剂量和临床活性。研究共入组了例年龄在1-21岁的患者，其中26例患者为既往接受过至少一种系统疗法的ALK+复发或难治性ALCL年轻患者。
结果显示，克唑替尼具有显著的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）达88%[1]（95％CI：71，96），81％的患者获得了完全缓解（CR）；在获得缓解的23位患者中，有39％的患者至少维持了6个月的缓解，有22％的患者至少维持了12个月的缓解；在23例病情缓解的患者中，有39%的患者缓解持续时间超过6个月，22%的患者缓解持续时间大于12个月。克唑替尼在该项研究中的安全性，与在ALK+/ROS1+转移性非小细胞肺癌患者中安全性基本一致。
在年[2]、年[3]、年[4]和年[5]，多项临床试验报道克唑替尼在难治性实体瘤和ALK+的ALCL儿童患者中的安全性、推荐的2期剂量和抗肿瘤活性，均表现出非常高的反应率。
本希助力ALK融合检测
ALK基因融合是强力致癌驱动基因。年3月初，FDA批准了Lorlatinib扩大适应症的补充新药申请，用于一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌。Lorlatinib属于三代ALK抑制剂，其特殊的药物设计覆盖了一代和二代的耐药突变类型，尤其是囊括二代药物无可奈何的GR突变，被视为ALK耐药患者最后的一根救命稻草。
至本数据显示，ALK突变频率在结直肠癌中为6.2%，在乳腺癌中为6.2%，在胃癌中为4.0%。至本还曾发现了多个ALK新融合（EML6-ALK和FBXO11-ALK[6]，CAMKMT-ALK[7]等），相应研究被JournalofThoracicOncology（IF=12.46）收录。
年初，针对血液和淋巴肿瘤，至本推出了新产品本希，一次测序即可获得数百个基因的变异信息，全面覆盖诊断和预后相关的基因变异。同时，至本也在国内率先推出“DNA+RNA”的检测组合。借助“DNA+RNA”双重检测和Ori-LongIndel等算法，本希TM不仅能够明确FISH、IHC等传统检测技术不易发现的ALK融合断点、不易区分的融合亚型，令ALK新融合也是无所遁形。
