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投资聚焦
本报告由浅入深地分析了整个抗体偶联药物行业的来龙去脉,全面分析了ADC的临床价值和商业价值,对ADC行业进行了系统的总结与案例分析,并梳理了下一代ADC技术演化的方向,同时遴选了部分国内具有差异化竞争优势的ADC药物进行重点分析。
报告认为,在ADC类药物日趋白热化的竞争压力下,胜出的主要要点是:
1)开发适合ADC的新靶点。
靶点是ADC类药物适用瘤种范围的前提,是决定市场天花板的关键因素。差异化的靶点选择意味着更优良的竞争格局,且有希望拓展更大的市场空间。
2)实现已有靶点的me-better甚至me-best。
对于HER2等现有成熟靶点的研发,虽然确定性强,但竞争较为激烈,胜出需要通过新的*性小分子、优化linker设计、均一化DAR等技术改进方案提升安全性和有效性,获得me-better甚至me-best的临床价值优势才能脱颖而出。
1、靶向递送*性小分子的生物导弹成为热门新方向
抗体偶联药物(Antibody–DrugConjugates,ADCs)已经成为当前全球抗体药物研发的热门方向。截至.11,FDA共批准了6款ADC药物上市,包括Seattle的Adcetris、Genentech的Kadcyla和Polivy、Wyeth的Besponsa和Mylotarg,其中的代表产品——抗CD30的Adcetris在年实现销售收入4.77亿美元(+55%),抗HER2的Kadcyla则实现销售收入9.79亿瑞士法郎(+8%)。
该类药物的优点是能够将抗体的高特异性与细胞*药物的高杀伤力相结合,对部分肿瘤展现出优秀的疗效,具有独特的临床价值。
抗体偶联药物的设计思路是将抗体与细胞*药物进行偶联,从而同时发挥抗体高特异性与细胞*小分子的高*性,利用抗体-抗原的高度靶向结合将药物输送至肿瘤部位,将细胞*药物强大的细胞杀伤能力集中于肿瘤细胞,降低正常组织的*副作用。
上世纪60年代便已经有了在动物模型中试验ADC的尝试,80年代推进了临床,首个获批的ADC是由Wyeth研发的Mylotarg(GemtuzumabOzogamicin),于年被FDA批准上市。但是该药物在上市后的临床研究中联用化疗未能延长生存期且增加了*性,因此年由企业主动撤市。Mylotarg上市后的10余年间未再有新的ADC获批。
随着技术进步,ADC类药物*性逐渐可控、安全性逐步提升。年获批的Adcetris和年获批的Kadcyla催化ADC研发热度升温,全球数十个药物陆续投入研发。随着ADC的技术进步,该类药物趋向于均一性和稳定性提升,药效增强。
ADC类药物的技术关键要点:
*性小分子选择:由于ADC的小分子要求高*性、亲和性,同时要对多药耐药蛋白(MDR1)介导的外排的低敏感性,导致适用的分子较少,目前多为auristatins和maytansinoids家族的衍生物,其他小分子的研发多以失败告终。
Linker设计:连接抗体和*素的linker必须在血液循环中保持稳定,以免*性小分子释放到血液中产生严重不良反应,而进入癌细胞后又必须有效释放*性小分子进行杀伤。第二代ADC所采用的马来酰亚胺类linker有在血清中早期解离的风险,因而第三代ADC对该风险进行改良。
抗体改造:对IgG分子进行改造以使其适合连接药物,并获得尽可能高的均一性。传统ADC所采用的TDC技术(THIOMABdrugconjugates)有在血液中解离的风险,因而该问题成为新一代ADC需要重点解决的技术关键。
1.1、案例1:现阶段唯一实体瘤ADC——Kadcyla
Kadcyla(ado-trastuzumabemtansine)是由靶向HER2的曲妥珠单抗,与微管抑制剂DM1(一种美登素衍生物)通过MCClinker连接而成的ADC药物。其中曲妥珠单抗通过CHO细胞表达,MCC与DM1通过化学合成方法生产,平均每个抗体上连接3.5个DM1。该药物于年获FDA批准上市,原研企业为罗氏旗下的Genentech。
截至年5月,Kadcyla获FDA批准的适应症为单药治疗:
接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物分别或联合治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者,患者需满足以下条件之一:
接受过转移性乳腺癌的前线治疗,或在辅助治疗期间或完成后六个月内复发;
在紫杉类和曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后有剩余侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌的辅助治疗。
年,Kadcyla实现销售收入9.79亿瑞士法郎,同比+8%,在罗氏抗HER2抗体组合中占比9%。
目前,罗氏已经凭借曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+Kadcyla完备构建了包含新辅助/辅助/一线/二线全流程的抗HER2靶向治疗,其中Kadcyla即定位于早期剩余侵袭性病灶的辅助治疗和转移性患者的二线治疗,竞争格局良好,临床刚需强劲。
1.1.1、二线优于拉帕替尼联用卡培他滨、辅助优于曲妥珠单抗
(1)二线转移性乳腺癌击败拉帕替尼联用卡培他滨
在EMILIA临床试验(NCT)中,名HER2阳性、不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌患者在接受过前线的紫杉类和曲妥珠单抗治疗后,分别接受Kadcyla或拉帕替尼联用卡培他滨的治疗,结果显示,Kadcyla组vs.拉帕+卡培组获得更优的治疗效果:
PFS:9.6个月vs.6.4个月,p0.,提升3.2个月;
OS:30.9个月vs.25.1个月,p=0.,提升5.8个月。
该试验结果表明,Kadcyla相比拉帕替尼+卡培他滨有更优秀的HER2阳性乳腺癌二线治疗获益,奠定了其临床治疗的强势基础。
(2)早期乳腺癌辅助治疗击败曲妥珠单抗
在KATHERINE临床试验(NCT)中,名接受过紫杉类和曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍有乳腺和/或腋淋巴结残留侵袭性肿瘤的HER2阳性早期乳腺癌患者,分别接受Kadcyla或曲妥珠单抗的治疗,在主要终点无侵袭性疾病生存期(InvasiveDisease-FreeSurvival,IDFS)指标中,Kadcyla组vs.曲妥珠单抗组显示出更好的疗效:
发生侵袭性疾病患者比例:12.2%vs.22.2%,p0.,降低10个百分点;
3年无侵袭性疾病率:88.3%vs.77.0%,提升11.3个百分点。该实验结果表明,Kadcyla辅助治疗对于接受过HER2新辅助治疗后仍有残余病灶的患者有更优的临床获益。
1.1.2、不良反应可控,安全性可接受
在治疗转移性乳腺癌的EMILIA试验中,Kadcyla展现出良好的安全性,发生率较高的3-4级不良反应包括血小板减少(15%)、转氨酶增加(8%),整体不良反应情况较为可控,安全性可接受。
1.1.3、国内抗HER2-ADC乳腺癌适应症空间
中国年新发病乳腺癌患者约30.4万人,占比8%;死亡约7.0万人,占比3%。死亡/发病的比例约为23%,是一种相对预后较好的癌种,早期、中期发现的患者比例相对较高。
我们测算国内HER2-ADC用于新发乳腺癌的辅助治疗市场空间约为8亿元,二线治疗市场空间约为9亿元,合计空间约为17亿元。(考虑到乳腺癌存量患者较多,实际市场空间应更大)
1.2、案例2:血液瘤ADC代表——Adcetris
Adcetris(BrentuximabVedotin)是一种靶向CD30的抗体偶联药物,其组成部分包括:1)靶向CD30的嵌合IgG1抗体cAC10;2)微管抑制剂MMAE;3)共价连接前两者的、可由蛋白酶剪切的linker。
其分子量约为kDa,平均每个抗体分子链接4个MMAE,抗体通过CHO细胞生产,小分子通过化学合成,然后将二者通过Linker进行连接。
CD30主要在霍奇金淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤中进行表达,在正常组织中表达量较低,是理想的肿瘤靶向治疗靶点。
在年获批上市后,Adcetris销售收入持续增长,其中原研企业Seattle负责美国、加拿大地区的销售,年实现销售收入4.77亿美元,授权武田进行全球其他地区的销售,年获得授权收入0.83亿美元。
1.2.1、CHL、sALCL、MF等适应症疗效优于化疗
(1)经典型霍奇金淋巴瘤击败化疗
在一线治疗III~IV期经典型霍奇金淋巴瘤(CHL)的试验ECHELON-1(NCT)中,名未接受过治疗的III~IV期cHL患者分别接受Adcetris联用化疗和化疗,Adcetris组vs.化疗组显示出疗效的优势。
该试验结果表明,Adcetris用于一线治疗III~IV期cHL具有明显的临床优势。
(2)系统性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)和其他CD30阳性的外周T细胞淋巴瘤(PTCL)击败化疗
对于未经治疗的、CD30阳性的外周T细胞淋巴瘤患者(PTCL)的临床试验ECHELON-2(NCT)结果表明,Adcetris+CHP组vs.CHOP组呈现明显的临床疗效优势。
试验结果表明,Adcetris联用CHP的方案对于一线CD30+PTCL具有明显的临床优势。
(3)初治的皮肤间变性大细胞淋巴瘤和CD30阳性的蕈样真菌病击败医师选择方案
在针对初治的皮肤间变性大细胞淋巴瘤(pcALCL)或蕈样真菌病(MF)患者的临床试验ALCANZA(NCT)中,名患者分别使用Adcetris或医师选择的治疗方案(甲氨蝶呤或贝沙罗汀),Adcetris组vs.医师选择方案组获得明显的临床优势。
该试验结果表明,Adcetris用于pcALCL或MF可使患者获得明显的临床获益。
1.2.2、不良反应可控,安全性可接受
Adcetris用于各种血液瘤最常见的单药不良反应包括周围神经病变、疲劳、恶心、腹泻、中性粒细胞减少、上呼吸道感染、发热等,联用化疗时会导致部分不良反应有一定程度的加重。
整体来看,Adcetris单药或联用化疗的不良反应可控,安全性可接受。
1.2.3、国内抗CD30-ADC淋巴瘤适应症空间
Adcetris已经获批的适应症包括经典霍奇金淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤或CD30阳性的蕈样肉芽肿。以上适应症在中国淋巴瘤患者中的占比合计约为14%。
我们预计抗CD30-ADC在国内的市场空间约为8亿元。
2、多种技术改进方案持续优化ADC
2.1、寻找新靶点,扩大适应症范围
适合ADC药物的抗原靶点需具备以下特点:
在肿瘤细胞高表达,在正常组织低表达或不表达;在细胞表面表达,可接触到循环系统中的抗体;应当是内化抗原,从而在结合后可使ADC药物进入细胞。由于靶点是将药物导向癌细胞的关键,因此新靶点的发现成为ADC拓展新适应症、获取更大市场空间的关键。除已上市的针对HER2阳性乳腺癌和针对血液瘤的各种ADC外,目前国际上有多个新靶点正在开发中,如5T4(实体瘤)、EphrinA4(三阴性乳腺癌、卵巢癌)、间皮素(胰腺癌、卵巢癌)、CD(多发性骨髓瘤和实体瘤)、CD37(非霍奇金淋巴瘤)、GPNMB(黑色素瘤、骨肉瘤、三阴性乳腺癌、肺鳞癌)等。
2.2、寻找新*性小分子,更加高效、安全
由于肿瘤细胞表面抗原数量有限,而每个抗体上面连接的小分子药物通常在2~4个,同时大分子穿过细胞膜的效率较低,因此能够进入肿瘤细胞内部的*性小分子数量有限,这就对小分子杀伤肿瘤细胞的效率要求较高。由于高*性的要求,目前传统的细胞*类抗肿瘤药组合ADC的试验多以失败告终,主流技术路线是采用auristatins和maytansinoids家族的衍生物,进入肿瘤细胞后破坏DNA或者微管从而抑制其增殖。
2.3、优化linker设计,循环稳定瘤内杀伤
理想的ADC药物应当在循环系统中保持稳定,尽可能减少*性小分子的脱落以免造成过高不良反应,同时在进入肿瘤之后,又应当有效的释放*性小分子以完成杀伤癌细胞的功能,两种目标的平衡则对linker的设计有很高的要求。目前linker的设计思路有以下几种考虑:
可剪切或不可剪切的设计:
可剪切:对细胞内的某些环境和酶敏感,如溶酶体蛋白酶(brentuximabvedotincaiyogn的二肽键)或酸性pH(gemtuzumabozogamicin和inotuzumabozogamicin的腙)等,ADC在进入细胞后linker断裂释放*性小分子杀伤肿瘤;
不可剪切:在ADC发生蛋白质降解后释放linker-药物,如ado-TrastuzumabEmtansine。
旁观者效应(bystandereffect)的增强和减弱:
强化旁观者杀伤:由于肿瘤的异质性,导致不同肿瘤细胞的抗原表达有差异,靶向性过强则有可能导致漏杀部分肿瘤细胞;若增强旁观者杀伤能力,则可对周围抗原表达不同的肿瘤细胞也发挥抗癌效果。如BrentuximabVedotin,其MMAE被剪切释放之后可以穿过生物膜杀伤临近的上皮细胞。
弱化旁观者杀伤:对于抗原高表达、均一性较强的肿瘤,则不必采用旁观者效应即可有效杀伤肿瘤细胞。如ado-TrastuzumabEmtansine,其降解后的产物由于带正电荷而无法穿透细胞膜,因此只能对HER2阳性癌细胞造成杀伤而无旁观者杀伤效果。
增强极性:肿瘤细胞可以通过上调MDR1基因的表达而产生多药耐药性(multidrugresistance,MDR),带电荷的或亲水的linker可以增强ADC对MDR1+细胞的杀伤能力。
2.4、均一化DAR等其他改进思路
除寻找新的靶点、新的*性小分子和优化linker设计之外,ADC类药物开发的也有其他的改进思路,如提升药物/抗体比率(Drug-to-AntibodyRatio,DAR)的均一性。若每个抗体上结合的小分子药物数量波动范围较大,则裸抗体会与ADC竞争结合位点,从而削弱治疗效果;优化抗体分子与*性小分子的结合,提升DAR的均一性有利于强化抗肿瘤效果。
综合来看,ADC技术演化的方向是持续扩大治疗窗,通过更多的新靶点、新的高效*性小分子、优化linker设计、均一化DAR等思路来进一步加强ADC杀伤肿瘤细胞的特异性和效率,降低不良反应。
3、国内部分ADC先锋
3.1、恒瑞医药:广谱抗癌和克服EGFR-TKI耐药潜力的SHR-A
原癌基因MET编码的受体酪氨酸激酶c-MET是肝细胞生长因子(HepaticGrowthFactor,HGF)已知的唯一高亲和力受体,c-MET/HGF通路调控异常会促进肿瘤增殖、血管生成、转移和耐药。因而该通路有较高的抗肿瘤成药的潜力,已上市的药物包括克唑替尼、Cabozantinib等小分子抑制剂;但是普通结构的抗体会导致c-Met二聚化,刺激下游信号从而影响抗肿瘤活性,目前尚无成功抗体药上市。
根据《SHR-A,anovelc-Metantibody-drugconjugate,exertsencouraginganti-tumoractivityinc-Met-overexpressingmodels》的介绍,ADC类药物发挥作用则仅需要抗原高表达和介导*性小分子内吞,理论上可解决普通抗体在c-Met靶点的成药性问题。同时c-Met高表达的情况在30-50%的肿瘤类型中普遍存在,如肺癌、肝癌、胃食管癌等,且正常组织表达量很低。抗c-Met的ADC有望成为治疗窗大、安全性好的广谱抗癌药。
截至.11,国内抗c-Met抗体药物推进至临床阶段的包括岸迈生物的EMB-01和恒瑞医药的SHR-A,处于IND或临床前阶段的有恒瑞医药(美国临床)、复宏汉霖、贝达药业等企业。其中恒瑞的SHR-A是唯一的ADC药物,于年2月完成国内I期临床的首例患者入组,年1月获得FDA批准临床。
在临床前动物试验中,SHR-A在肝癌、肺腺癌、胃癌等多种肿瘤细胞系中显示出抗肿瘤活性,ADC相比对照组和裸抗体组显示出更加强大的抑制肿瘤生长的能力,未来有在多癌种的临床试验中实现抗肿瘤效果的潜力。
对于EGFR阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者,EGFR-TKI治疗普遍存在耐药问题,而大多数耐药肿瘤细胞中都会过表达c-Met,SHR-A则在临床前动物试验中克服了该耐药问题。未来SHR-有望成为EGFR-TKI耐药后c-Met阳性患者的新治疗选择。
3.2、浙江医药:与Ambrx合作开发me-better潜力的ADC
3.2.1、国际一流的蛋白质技术合作伙伴Ambrx
自年开始,浙江医药通过与美国Ambrx公司进行合作进*ADC领域。Ambrx的核心能力是在蛋白质药物研发上突破技术难关并持续创新,如蛋白质定点共轭技术。该公司开发成功了非天然氨基酸定点插入蛋白质序列的革命性技术,并先后在大肠杆菌表达系统和CHO(中国仓鼠卵巢细胞)表达系统中取得了成功,使蛋白质定点共轭小分子药物十分容易,从而在安全的前提下使靶向治疗效果更加明显。理论上可以使用该项技术对已知蛋白质药物重新修饰,生产出具有专利的、优化的新蛋白质药物。为此,跨国制药巨头默克、礼来、施贵宝和Astellas等纷纷与该公司进行相关产品的技术合作。
传统ADC是由疗效和*性不等的偶联混合物组成。目前,通过定点偶联来获得单一ADC纯品已成为ADC领域新的研发方向。Ambrx的ADC是通过定点嵌入非天然氨基酸来实现在单克隆抗体上定点、定量接入抗肿瘤的小分子药物,以获得单一的ADC纯品。这相当于在生物导弹上精确地装上了核弹头,使得治疗更加安全、有效、定向。
3.2.2、me-better潜力的抗HER2-ADC——ARX
年6月14日浙江医药与美国Ambrx公司签署合作协议。
年6月7日,浙江医药将全部合同权利义务转让给控股子公司浙江新码生物医药有限公司。
在体外试验中,Ambrx通过非天然氨基酸结合而成的HER2-ADC相比传统的半胱氨酸结合的HER2-ADC在为期30天的培养之后表现出更加稳定的总抗体和ADC抗体浓度,且与人血白蛋白结合的药物浓度很低,该特性有利于保持ADC药物在人体循环系统中的稳定性,降低*性。
在体内试验中,Ambrx开发的非天然氨基酸结合型ADC表现出更加优秀的抗肿瘤效果,对于胃癌和乳腺癌的小鼠模型均表现出持久的抑制肿瘤生长的效果,且小鼠并未表现出体重减轻等症状,安全性较为可控。
3.2.3、新颖靶点的抗CD70-ADC——ARX
年10月22日,浙江医药下属新码生物与Ambrx签订协议,将合作研发并商业化许可ARX产品,具体条款如下:
……
根据公司公告,此次许可的ARX是抗CD70-ADC,CD70为一种跨膜蛋白,病理状态下在多种肿瘤(如:肾细胞腺癌、肾透明细胞癌、急性髓细胞样白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、骨髓增生异常综合症等)表面特异性高表达,是近年来广受