大家好，我医院血液科的邓琦医生，今天我们共同探讨的主题是伊布替尼提高难治B细胞淋巴瘤患者CD19CAR-T细胞疗效的临床观察。
BTK是一种酪氨酸激酶，BTK抑制剂是针对B细胞抗原受体的一种信号通路的抑制剂，抑制BCR通路是BTK抑制剂伊布替尼治疗B细胞淋巴瘤的主要机理。伊布替尼另外一个机理是改善患者的T细胞功能，提高抗肿瘤疗效。伊布替尼可负性调节肿瘤微环境、调节免疫功能，同时降低患者T细胞的PD-1表达，改善免疫抑制作用。此外，伊布替尼还能改善Th1的免疫功能，促进CAR-T细胞的扩增。由于复发难治B细胞淋巴瘤患者的T细胞功能较差，免疫抑制较为严重，CD19CAR-T细胞在这部分患者中的疗效仍有待提高。目前CD19CAR-T细胞治疗CLL的总缓解率（ORR）仅为50%-60%，完全缓解（CR）率仅为40%。年公布的一项研究结果已证实，伊布替尼在T细胞的培养体系中不影响CD19CAR的转染，也不影响CD19CAR-T细胞的扩增，可提升CD19CAR-T细胞的疗效。伊布替尼在CLL患者的临床治疗中的疗效也已得到证实。随着伊布替尼疗程的延长，CLL患者外周血T细胞、CD8+T细胞、CD4+T细胞、IFN-γ的分泌显著提高。随着伊布替尼治疗疗程的延长，患者的T细胞在制备CAR-T过程中的转染率也随之提高。我们开展了一项前期研究，对3组小鼠分别采用伊布替尼、伊布替尼联合CAR-T、CAR-T治疗，并另外选择1组小鼠进行对照。研究中伊布替尼采用临床建议的8mg/kg/d的剂量。研究结果显示，伊布替尼联合CAR-T在小鼠中的疗效最佳，同时该组小鼠体内CAR-T细胞扩增情况优于单独接受CAR-T细胞治疗的小鼠组。随后我们在3例难治的套细胞淋巴瘤患者和4例难治的滤泡性淋巴瘤患者中尝试评估了伊布替尼联合CAR-T的疗效。这部分患者先前接受过2-5线治疗，且接受CD19CAR-T细胞治疗后疗效不佳，仅2例患者达到部分缓解（PR），其他患者均为疾病稳定（SD）或疾病进展（PD）状态。大部分患者接受CAR-T细胞治疗后淋巴结并未缩小，部分患者甚至出现了淋巴结增大的情况。这部分患者首先接受了为期7-16个月，剂量范围为mg-mg的伊布替尼挽救治疗，并在疾病进展后再次接受完全相同的CD19CAR-T细胞治疗。第二次CD19CAR-T细胞治疗后6例患者达到CR，1例患者达到PR，疗效较为理想，同时患者生存情况也较好。两次CAR-T细胞治疗中CD19CAR-T细胞转染率、细胞增殖、细胞输注剂量没有差异。将套细胞淋巴瘤的细胞株与CAR-T细胞共培养48小时以后，第二次治疗的CD19CAR-T细胞的IFN-γ释放明显高于第一次治疗的CD19CAR-T细胞，但是两次CD19CAR-T细胞治疗的T细胞和CAR-T细胞在24小时的对套细胞淋巴瘤细胞株的细胞*活性没有统计学差异。两次治疗中最重要的发现是伊布替尼治疗后，7例患者的PD-1表达水平均明显下降。第二次CAR-T细胞治疗的过程中，7例患者的CAR-T细胞扩增以及CD19CAR的基因表达水平明显高于第一次CAR-T细胞治疗。CD19CAR-T细胞输注后一般在第5-7天发生明显副作用，并在CD19CAR-T细胞输注后14-16天恢复。细胞因子释放综合征（CRS）是CD19CAR-T细胞治疗过程中重要的不良反应。研究中患者第一次CAR-T治疗中的CRS为0-2级，第二次CAR-T治疗中的CRS为2-4级；第一次CAR-T治疗中的血液学*性为1-3级，第二次CAR-T治疗中的血液学*性为3-4级。第二次CAR-T治疗中的细胞因子峰值也明显高于第一次CAR-T治疗。目前该研究还需要一定时间进一步确认伊布替尼治疗是否可以提高T细胞的功能。伊布替尼联合CAR-T细胞治疗已展现出显著的疗效，但同时也明显增加了治疗的副作用，需要引起临床上的重视。以上是本期淋巴瘤微课的全部内容，感谢观看，我们下期再见！
邓琦教授
医院血液科主任医师，硕士研究生导师
天津医师协会天津分会常委
天津市医疗健康学会血液学专委会常委
天津医学会血液学分会常委
天津医师学会血液学分会常委
中国中西医结合天津血液学分会常委
中国免疫生物技术学会委员
中国抗癌协会天津分会委员
中国医药教育协会感染疾病专业委员会委员
CRCnumber：MED-ONC-CN-Approvaldate：/7/15
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