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写意君
提到肿瘤，很多人第一时间会想到肺癌、乳腺癌等实体瘤。的确，相比于实体瘤，血液肿瘤对于大多数人来说比较陌生。据统计，年的时候，全国新增的万例患者中，只有20多万例是血液肿瘤。实际上，血液肿瘤与实体肿瘤类似，都是相应细胞癌变导致的。例如，肝癌是肝细胞癌变发展而来，白血病则是人体内的白细胞癌变而来，淋巴瘤则是淋巴细胞癌变而来。不过，由于实体组织和血液系统的差异，实体瘤和血液肿瘤在治疗上存在一定的差异。对于大多数血液肿瘤患者而言，造血干细胞移植是治愈肿瘤挽救生命的重要手段。然而，目前我国骨髓捐献情况不容乐观，中华骨髓库存量短缺、捐赠者也会经常出现反悔情况。因此，必须找到新的替代方案解决造血干细胞供体不足的问题。近日，来自加州大学洛杉矶分校EliandEdytheBroad再生医学和干细胞研究中心的细胞和发育生物学教授HannaMikkola博士带领的研究团队，通过单细胞RNA测序以及空间转录组学技术，确定了人类造血干细胞发育的分子特征。这个意味着，未来人们可以依据这一特征，利用多能干细胞在实验室中生产与患者匹配的造血干细胞。对此，Mikkola博士表示，”以前，我们试图利用多能干细胞制造造血干细胞，但是从来不知道为什么会失败。现在，我们可以在制造过程中与造血干细胞的分子特征进行对比，看看哪些操作是对的，哪些操作是错的，并根据其特征调整多能干细胞的分化。”相关研究以“Mappinghumanhaematopoieticstemcellsfromhaemogenicendotheliumtobirth”为题，发表在最新一期的Nature杂志上。1
“包治百病”的造血干细胞移植
我们知道，血液肿瘤是由于血液细胞癌变产生的。各种血细胞在遗传压力或外界环境压力的作用下癌变并异常增殖，严重影响人体造血系统的正常功能。对于大多数患者而言，为了治愈肿瘤或挽救生命，造血干细胞移植是一种有效的治疗方案。所谓造血干细胞移植(HSCT)指的就是将来源于骨髓、外周血或脐带血，的造血干细胞移植到患者实体，以便在患者体内复制并产生的正常血细胞。它可能是自体的（使用患者自己的干细胞）、同种异体的（干细胞来自供体）或同基因的（来自同卵双胞胎）。造血干细胞移植主要用于患有某些血液或骨髓癌症的患者，例如多发性骨髓瘤或白血病。在这些情况下，患者的免疫系统通常在移植前被放疗或化学疗法破坏。造血干细胞移植最常见的不良反应是感染和移植物抗宿主病。虽然造血干细胞移植仍然是一个危险的手术，有许多可能的并发症，但它依旧是患有危及生命的疾病的患者的希望。包括急性髓性白血病、慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、复发或难治性霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤等等在内的多种血液肿瘤患者都需要用到造血干细胞移植。
（来源：Pixabay）
不仅如此，随着医疗技术的发展，造血干细胞移植还可以用于癌症之外的多种自身免疫性疾病。例如，地中海贫血、镰刀状细胞贫血、再生障碍性贫血、恶性小儿骨硬化症、粘多糖贮积症、阵发性睡眠性血红蛋白尿等。造血干细胞移植根据供体不同可以分为自体、异体移植。自体造血干细胞移植要从患者体内提取造血干细胞。然后对患者进行高剂量化疗，加或不加放疗，根除患者的肿瘤细胞，代价是部分或完全破坏患者骨髓生长新血细胞的能力。然后将提取的干细胞重新输注到他/她的血液中恢复正常血细胞生产。自体移植的优点是在治疗的免疫受损部分感染风险较低，因为免疫功能的恢复很快。此外，由于供体和受体是同一个体，因此出现排斥反应的患者发生率非常罕见。异体造血干细胞移植涉及两个个体，健康供体和患者受体。同种异体造血干细胞移植的供体必须具有与受体匹配的组织（人类白细胞抗原，HLA）类型。基于HLA基因的三个或更多位点的变异性进行匹配，并且优选在这些位点处完美匹配。不过，即使在这些关键等位基因上存在良好匹配，受体也需要免疫抑制药物来减轻移植物抗宿主病。通过对潜在献血者的血液进行额外的HLA检测，可以找到合适的捐赠者。HLA基因分为两类（I型和II型）。一般而言，I型基因的错配会增加移植排斥的风险。HLAII型基因的错配会增加移植物抗宿主病的风险。近年来，全球造血干细胞移植病例越来越多。根据全球血液和骨髓移植网络对71个国家的1,个中心进行的全球调查发现，截止年，全球仅记录了50,例造血干细胞移植。其中，28,例（57%）为自体，21,例（43%）为异体。移植的主要适应症是淋巴增生性疾病（55%）和白血病（34%），其中许多发生在欧洲（48%）或美洲（36%）。到了年12月，全球血液和骨髓移植网络已报告了第万例移植。不过，相比于全球血液肿瘤每年的新增病例，依旧远远不够。2造血干细胞发育图谱绘制有望解决供体短缺问题造血干细胞，具有无限复制自身并分化成人体内各种血细胞的能力。几十年来，临床医生们一直在使用来自捐赠者骨髓和新生儿脐带血中的造血干细胞，用于血液和免疫疾病的挽救生命的移植治疗。然而，这些治疗受到匹配供体短缺的限制，以及脐带血中干细胞数量少的阻碍。诱导性多能干细胞，又称人工诱导多能干细胞，是一种由哺乳动物成体细胞经转入转录因子等手段脱分化形成的多能干细胞，最早由日本学者山中伸弥的研究团队于年发现。诱导性多能干细胞与胚胎干细胞拥有相似的再生能力，理论上可以分化为成人体的所有器官、组织。同时相比胚胎干细胞，诱导性多能干细胞面临的伦理道德争议较小，且应用该技术可以产生基因型与移植受体完全相同的干细胞，规避了排异反应的风险，因而诱导性多能干细胞在一定程度上冲击了胚胎干细胞在再生医学中的地位，被认为在再生医学及组织工程方面拥有较为广阔的应用前景。因此，为了克服造血干细胞移植供体短缺的问题，研究人员试图通过尝试在实验室中从人类多能干细胞中制造血液干细胞。然而，科学家在实验室培养的多能干细胞既会分化为自我更新的造血干细胞，又会分化成造血祖细胞，后者只能产生有限的血细胞类型。对此Mikkola博士表示：“没有人成功地从人类多能干细胞中制造出功能性造血干细胞，因为我们对造血干细胞的了解依旧不够。”为此，研究人员联合德国蒂宾根大学和澳大利亚默多克儿童研究所的科学家，使用单细胞RNA测序和空间转录组学对造血干细胞的生长分化进行了系统分析，这些新技术使科学家能够识别数千个单个细胞的独特遗传网络和功能并揭示这些细胞在胚胎中的位置。利用这些数据，研究人员跟踪造血内皮中出现的造血干细胞发现，其发育过程中会往不同位置迁移，从主动脉开始，最终到达骨髓。重要的是，该地图揭示了它们成熟过程中的特定里程碑，包括它们到达肝脏，在那里它们获得了造血干细胞的特殊能力。
图：人类胚胎造血干细胞的分子特征（来源：Nature）
这就好比一个医生，除了在学校完成医学课程教育外，医院实习，并在不同的科室轮转，甚至还需要进行专科培训后，才能独立看病那样。造血干细胞也需要到不同的组织学习如何合理的制造血液细胞。
图：造血干细胞起源于不同的动脉内皮细胞（来源：nature）
同时，该研究小组还确定了血管壁中产生造血干细胞的准确前体。这一发现澄清了关于干细胞的细胞起源和制造血液干细胞而不是血液祖细胞所需的环境的长期争议。而人类造血干细胞发育不同阶段相关的特定分子特征的确定，更是为科学家咋实验室中利用人诱导多能干细胞制造可移植造血干细胞奠定了基础。此外，该研究还可以帮助科学家了解胚胎中发育的造血细胞如何导致人类疾病。例如，它为研究为什么一些在子宫内开始的血癌比人类出生后发生的血癌更具侵袭性提供了分子基础。参考资料
