张清媛教授复发难治弥漫性大B细胞淋巴瘤治 [复制链接]

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL），在中国B细胞淋巴瘤中占比50%。R-CHOP是DLBCL的标准一线治疗方案，但仍有40%-50%患者出现复发或难治（R/R）。目前针对R/RDLBCL患者的标准治疗为挽救性化疗后进行移植，但疗效并不理想，仍存在极高的未满足医学需求。在年4月14-17日线上举办的中国肿瘤学大会（CCO）上，哈尔滨医院张清媛教授总结分享了R/RDLBCL治疗研究进展，小编将主要内容整理如下，供读者参考。

PolatuzumabVedotin（Pola）：以CD79b为靶点的ADC

年Pola在美国获批上市，获得突破性疗法认定以及优先评审和孤儿药资格，年在欧盟获批上市。GO研究对Pola+利妥昔单抗联合苯达莫司汀（BR）方案在R/RDLBCL患者中的治疗进行了更新及扩展，研究结果表明，与BR组相比，Pola+BR组患者中位PFS（9.2个月vs3.7个月）和中位OS（12.4个月vs4.7个月）显著延长，且随着随访时间延长，Pola+BR组的显著生存获益持续存在，2年PFS率为28.4%，2年OS率为38.2%，不良事件主要为血液学*性。

LoncastuximabTesirine（Lonca）：人源化抗CD19的ADC

年美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准Lonca用于治疗接受过2线或以上治疗的R/RDLBCL。LOTIS-2研究对Lonca单药用于R/RDLBCL的3线及以上R/RDLBCL治疗的疗效进行了探索，研究结果表明，Lonca单药治疗的客观缓解率（ORR）可达48.3%、中位缓解持续时间（DOR）为10.3个月、中位PFS为4.9个月、中位OS为9.9个月；此外，Lonca对CAR-T细胞治疗后复发患者同样有效。LOTIS-3研究对Lonca与伊布替尼联合治疗R/RDLBCL的疗效进行了探索，研究结果表明，Lonca+伊布替尼在R/RDLBCL患者中ORR达到57.1%，表现出抗肿瘤活性和可管理的安全性特征。

Tafasitamab：靶向CD19的Fc结构域优化的新型人源化单克隆抗体

年Tafasitamab在美国获批与来那度胺联合用于治疗非特指型复发性或难治性DLBCL成人患者，包括低级别淋巴瘤转化DLBCL和不适合ASCT的DLBCL患者。L-MIND研究对Tafasitamab联合来那度胺治疗不适合移植的R/RDLBCL的疗效进行了探索，研究结果表明，Tafasitamab联合来那度胺治疗ORR可达57.5%，40%患者可达到完全缓解（CR），达到CR或部分缓解（PR）的患者可获得较长缓解时间。

塞利尼索：首个口服选择性核输出蛋白抑制剂

年FDA批准塞利尼索用于既往接受过≥2线治疗的R/RDLBCL患者，年NCCN指南推荐塞利尼索用于DLBCL的3线及后续治疗。SADAL研究对塞利尼索在R/RDLBCL患者治疗中的疗效进行了探索，研究结果表明，塞利尼索单药治疗使部分R/RDLBCL患者获得深度、持久的疗效。塞利尼索在R/RDLBCL中的相关临床研究见表1。

表1

Tirabrutinib

根据基因分型，DLBCL可分为EZB型、ST2型、BN2型、A53型、N1型以及MCD型（MYD88和CD79B突变）。结外受累淋巴瘤预后不良，且常见MYD88和CD79B突变。研究表明，BTKi在MCD亚型（MYD88和CD78B突变）的DLBCL患者中疗效较好。此外，原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）中常伴有MYD88和CD78B突变，一项1/2期研究结果表明，Tirabrutinib单药治疗R/RPCNSL，ORR可达64%，CR率可达34%，为DLBCL精准治疗提供了良好的参考。

目前，多种CD20/CD3双特异性抗体正在NHL中开展临床研究。相关药物研究主要集中在1/2期试验中。

Glofitamab

一项Glofitamab单药固定疗程治疗R/RNHL的I/II期研究结果表明，Glofitamab治疗具有高缓解率，且具有持久缓解。一项Pola联合Glofitamab治疗R/RDLBCL的Ib/II期研究结果表明，该联合治疗ORR达到79.6%，51%患者达到CR。

Mosunetuzumab

一项Pola联合Mosunetuzumab治疗R/R侵袭性NHL患者的Ib/II期研究表明，在DLBCL患者中ORR达65%，在既往接受过CAR-T治疗的DLBCL患者中ORR达62.5%。

对于创新性的ADC与双抗联合治疗，张清媛教授总结道：

（1）Glofitamab联合Pola在R/RDLBCL患者中显示出安全性可耐受和令人鼓舞的初步疗效；

（2）Mosunetuzumab联合Pola治疗R/R成熟B细胞NHL患者（重点DLBCL）显示出较高缓解率；

（3）该类型联合治疗具有可管理的安全性特征，总体安全性特征与各药物安全性一致；

（4）Pola联合双抗的两项研究均支持开展验证性III期研究。

目前，CAR-T在R/RDLBCL二线以后的治疗中取得了较好的成效，而CAR-T能否前移用于二线治疗也成为了临床