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在化疗、靶向和免疫时代之后，以细胞*性药物和靶向单抗藕联成药的ADC型药物以卓越的成绩打开了肿瘤的第四阶梯药物治疗时代。目前已成为国内外肿瘤治疗不可忽视的一类新药。此次全国肿瘤CSCO大会特意设置了ADC专场，邀请各位青年学者就各癌肿的ADC发展分题讲座。对于ADC，各癌肿发展到什么程度，如何使用，疗效如何，让我们跟随讲者系统学习一下。
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目录
乳腺癌ADC
消化道肿瘤ADC
泌尿肿瘤ADC
肺癌ADC
血液肿瘤ADC
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乳腺癌ADC
由医院的葛睿医生分享，主题为：乳腺癌ADC药物的成与败：从晚期到早期、从解救到治愈。包含四大版块。
乳腺癌ADC药物的概况
多年来，乳腺癌以ER、PR、HER2及KI-67四个指标划分的四大亚型进行临床的分类治疗。而ADC的出现，可能将改变这一格局。
目前乳腺癌的ADC型药物研发众多，靶点也呈现多样化。
国际上，以HER2靶点的ADC在HER2阳性和HER2低表达人群已经确立了地位，而TROP2靶点的ADC在三阴乳癌获得优异的成绩而被获批。
国内，乳腺癌的ADC仍以HER2靶点类型的为主，除了进口的T-DM1和DS-外，本土研发的RC48也因优秀的疗效驰名中外。
HER2阳性乳腺癌ADC药物进展
（1）T-DM1：开创实体瘤ADC先河，力证ADC在乳腺癌新辅助/辅助/晚期全方位价值
T-DM1是全球第一款在实体肿瘤获批的ADC药物，自年美国上市以来，进行了多个方向的研究探索。首先通过EMILA研究，T-DM1与当时的标准二线方案卡培他滨+拉帕替尼（LP方案）进行头对头比较，获得全胜，拿下了T-DM1在HER2晚期乳腺癌的二线治疗地位。随后，在TH3RESA研究中，T-DM1在三线及之后，证明了优效性，统领了HER2晚期乳腺癌二线及之后的绝对治疗地位。获得了适应症。
随后T-DM1向一线进发，在MARIANNE研究者中，与一线标准方案曲妥珠单抗+多西他赛/紫杉醇相比，显示出等效性。且安全性上，单药T-DM1更优。当然由于后续双妥方案的冲击，T-DM1仅被列为一线可选方案之一。
在晚期探索完全之后，T-DM1又向早期乳腺癌发起了挑战。在著名的KATHERINE研究中，T-DM1作为早期乳腺癌新辅助治疗及手术后仍有残余病灶的HER2阳性乳腺癌患者的术后辅助治疗，与对照组曲妥珠单抗相比，显示出了绝对的延缓复发的能力。因此获得了早期HER2乳腺癌手术仍有残余患者辅助治疗适应症。基于此，T-DM1继续延伸，通过ATEMPT研究（TBCRC研究）证明了其在I期HER2阳性乳腺癌辅助治疗地位，及在HER阳性HER2阳性早期乳腺癌的新辅助治疗价值。完成了其在整个乳腺癌领域的探索。T-DM1作为首个实体瘤ADC，证明了ADC的巨大潜力。
（2）DS-：升级版ADC，强悍疗效有望改变乳癌格局
也许T-DM1仅为我们带来了一种新药选择，那后来者DS-（T-DXd）带给我们更多疗效震撼。相比T-DM1，DS在藕联的化疗物（微管蛋白抑制剂转为拓扑异构酶抑制剂）到载荷量（从4到8），都得到了改善和提升。
首先，DS-通过DESTINY-Breast01研究证明了其在T-DM1耐药后的后线（中位治疗线数5线）的情况下获得了61.9%的有效率，确立了其在后线挽救的不可否认的地位。在刚刚过去的ESMO大会上，DS-以DESTINY-Breast03研究，与标准二线T-DM1头对头相比，创造了HR0.28的绝对优效性，确立了其在HER2晚期乳腺癌的二线治疗地位。而现在，与双妥+化疗对比的冲击HER2阳性晚期乳腺癌一线的DESTINY-Breast09研究正在开展，是否能动摇一线标准翘首以待。以及在T-DM1获得的术后残余辅助治疗上DS优效性的DESTINY-Breast05研究也在进行中。以二线后线强悍的疗效趋势，DS-对乳腺癌治疗格局的改变不是梦，也让世人看到了ADC型药物在肿瘤治疗中不可忽视的地位！
（3）RC48：国产ADC骄傲，高疗效与进口ADC并驾齐驱！
在上述两种进口ADC临床进展中，国产荣昌生物的RC48（维迪西妥单抗）异*突起，获得了HER2阳性多个癌肿的适应症，在乳腺癌上疗效优秀！
RC48采用的是MMAE的化疗药物，但在抗体上不同于曲妥珠单抗，采用差异化抗原识别靶点，使药物更具亲和性。其在C和C研究中，在经治后线的HER2阳性乳癌中，获得了42.9%的有效率；在HER2低表达人群中，获得了39.6%的有效率。而早在年启动的与LP方案头对头对比的二线治疗比对也获得了非常好的中期结果，对于肝转移的乳癌产生了63.2%的有效率。目前已进入III期验证性研究中。伴随在其他癌肿的优效性证明，RC48正带领国产ADC大步向前，不输国际！
ADC在HER2低表达乳腺癌的探索
ADC在乳腺癌的另一重要贡献就是提出了“HER2低表达”的乳癌人群（ICH1+或ICH2+/FISH-）划分。在历史上，虽然我们知晓HER2低表达人群的预后依然会因为HER2表达的影响而差于无HER2表达的人群，但在治疗上，HER2阳性可以使用的曲妥、小分子TKI在低表达人群并没有疗效。而ADC对HER2这个靶点的疗效提升，为HER2低表达人群带来了用药疗效。
首先是DS-在其I期DS-A-J研究中，DS对于HER2低表达人群后线产生了44.4%的临床有效率，让我们看到了希望。基于此，DESTINY-Breast04和06研究正在开展中，分别确证其在HER2低表达人群的后线和一线疗效。待结果确定，乳癌格局将发生翻天覆地的变化。
除了DS，RC48在C研究中，在HER2低表达人群获得39.6%的有效率，也再次验证了ADC在这类人群的可用药性，目前，CCANCER研究正在开展中，评估RC48在HER2低表达人群的后线治疗疗效。
孕育希望的研究方向！
三阴乳癌ADC治疗进展
乳癌ADC药物，除了HER2靶点外，还诞生了一种TROP2的靶点，该靶标在上皮细胞中90%表达，因此TROP2的ADC药物SG（IMMU，戈沙妥珠单抗）瞄准上皮来源的三阴乳癌，但不要求患者检测TROP2表达与否。
在ASCENT研究中，在经治的三阴乳癌中，SG相比传统的后线化疗方案，可以实现ORR和PFS的双重提升，成为三阴乳癌的标准后线。为三阴乳癌在免疫和PARP抑制剂之后提供新的高效治疗药物。
目前，正在开展的III期的TROPiCS-02研究将SG的适用人群扩展到HR+HER2乳癌患者，证明其在此类人群内分泌和化疗耐药后的疗效，覆盖整个HER2阴性的患者人群。
另外一项正在开展的III期的SASCIA研究也在向早期三阴乳癌的术后残留辅助治疗方向开拓。TROP2的ADC将为三阴乳癌患者带来格局改变和疗效提升。
总结
2
消化道肿瘤ADC
医院的陈晓锋医生分享。ADC在消化道肿瘤目前研究的靶点包括HER2、HER3、TROP2及Claudin18.2。根据靶点分为两大版块。
靶向HER2的ADC类药物
在消化道肿瘤的研究进展
HER2靶点在胃癌和肠癌中多见，ADC也在这两种癌肿中做出成绩。首先，国产RC48基于C单臂研究结果获批了胃癌的适应症。在既往≥2线方案治疗失败后的晚期HER2阳性胃癌患者，RC48治疗可以产生24.4%的有效率，4.1月的PFS，7.6月的OS。
而国际的DS-在HER2阳性胃癌也做出了大量数据，在DESTINY-Gastric01研究中，三线及之后使用DS-，在HER2阳性胃癌可以产生51.3%有效率，5.6月PFS，12.5月的OS。在HER2低表达晚期胃癌的后线，也获得了26.3%的有效率，4.4月的PFS，7.8月的中位OS。两大国内国外HER2ADC代表双双打开了胃癌ADC的临床应用。期待更多数据。
在HER2肠癌上，DS-在DESTINY-CRC01中，在HER2阳性的晚期肠癌的三线及之后用药，获得了45.3%的有效率，6.9的PFS以及15.5月的OS。但与其他癌肿不同的是，DS-在HER2低表达的肠癌中有效率为0！
可以预期，HER2ADC的不断发展将引发消化道肿瘤中HER2表达人群的特异用药路径的形成。
靶向non-HER2的ADC类药物
在消化道肿瘤的研究进展
除了HER2靶点的ADC外，目前尚有其他靶点的ADC药物在研。TROP2的ADC药物SG在1/2期的探索研究中，在消化道肿瘤中疗效较低，基本丧失了消化道肿瘤治疗的可能。而对于HER2靶点的ADC，正在开展三线及之后的临床研究，期待结果。
除此，国内石药集团的Claudin18.2ADC药物SYSA获得FDA胃癌胰腺癌孤儿药称号，CLDN18.2在胃食管癌、胰腺癌和其他实体瘤中通常存在过度表达。随着研究深入，有望成为消化道肿瘤新型靶点药物！
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泌尿肿瘤ADC
医院的盛锡楠医生分享。包含两大块。
ADC在晚期泌尿肿瘤的研究现状
目前，泌尿肿瘤的ADC发展迅速，包括针对HER2靶点的RC48和T-DM1，针对Nectin-4靶点的EnfortumabVedotine，针对EpCAM靶点的OportuzumabMonatox。
（1）针对Nectin-4的ADC药物
由Nectin-4靶点和微管蛋白抑制剂藕联的ADC药物EnfortumabVedotine，简称EV，已经在国际获批膀胱癌的后线。在III期EV研究中，EV三线治疗化疗和免疫进展的晚期尿路上皮癌患者，获得了40.6%的有效率和12.88月的OS，相比传统治疗8.7月OS，明显提升，奠定了其在晚期UC肿瘤的三线用药地位。
在既往PD1/PDL1耐药但不耐受铂类治疗的UC患者的二线治疗上，EV产生了52%的有效率，包含20%的CR。达到了16.1个月的OS。成为了晚期UC铂类不耐受患者的二线首选方案。
（2）TROP2靶点的ADC药物
尿路上皮癌是继三阴乳癌和宫颈癌外的第三大类的TROP2高表达人群，因此也引发了SG药物在UC的疗效探索。在TROPHY-U-01研究中，SG三线治疗既往铂类和免疫治疗耐药的晚期UC患者，有效率为27%，具有肺转移的患者有效率为40%，肝转移的有效率为28%。比上述EV的三线有效率低，但因靶点不同可作为备选用药。目前三线验证的TROPiCS-04研究正在开展中。
（3）HER2靶点的ADC药物
ADC中最火爆的HER2靶点在UC上也获得了佳绩，且是由国产ADC药物RC48贡献。在C研究中，RC48治疗既往一线化疗失败的晚期UC患者，有效率可达到51.2%，OS13.7月。另外一项后线研究也提示RC48具有14.2月的OS。贡献了HER2ADC在膀胱癌的重要研究数据，惊艳全球。
国际上，另一款HER2ADC药物SYD获得了25%的有效率。
汇总UC中数据较为成熟的3款ADC药物EV、SG、RC48的疗效数据。
ADC在晚期泌尿肿瘤的发展前景
泌尿肿瘤ADC发展迅速，但与乳腺癌不同的是，UC的化疗和免疫疗效强劲，基于目前ADC的表现，ADC在UC前线使用的可能性不高。因此研究者积极考虑联合方案来提高疗效，其中经典的就是ADC联合免疫。在EV研究中，EV联合免疫在铂类不能耐受的晚期患者的一线获得了71%的有效率，促使3期开展。而国内的RC48在C研究种，治疗至少接受过一种全身治疗的或铂类不耐受的晚期UC患者，初步结果达到了94.1%的有效率。ADC+PD1/PDL1实现了化靶免的低*联合，是ADC未来发展的重要方向。
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肺癌ADC
医院的王慧娟医生分享，目前肺癌的ADC靶点众多，包括：HER2、HER3、TROP2、CECAM5、C-met。但目前尚没有产品在肺癌适应症上获批。
HER2靶点的ADC
与其他癌肿不同，HER2靶点在肺癌呈现多种形态：HER2突变、HER2扩增、HER2蛋白过表达。而ADC药物在这几种形态下都进行了治疗探索。
T-DM1治疗HER2突变经治晚期肺癌ORR为44%，PFS为5月；治疗HER2扩增肺癌，ORR为43%，PFS为7月，都表现出一定的疗效。但是对于HER2蛋白过表达的肺癌有效率为0。表现出差异性。
在I期研究中，DS-治疗HER2突变或过表达的经治晚期肺癌有效率为58.8%，其中治疗HER2突变为72.7%。在2期DESTINY-Lung01研究中，DS-治疗HER2突变经治晚期肺癌有效率为61.9%，PFS为14月。而治疗HER2蛋白表达的经治晚期肺癌有效率为24.5%，PFS为5.4月。
综上，目前对于HER2突变乳癌ADC疗效确定，对HER2扩增及HER2过表达疗效稍低，需要进一步探索提升疗效。
TROP2靶点的ADC
DS（DATO-Dxd）是第二款TROP2靶点ADC药物。在TROPION-PanTumor01研究中，治疗复发难治的晚期非小细胞肺癌患者，有效率为21%-25%，PFS为8.2月。基于初步疗效，III期的TROPION-Lung01研究正在开展。
HER3靶点的ADC
U3-是一款靶向HER3的ADC药物，其针对EGFR靶向耐药后的患者开展了解救治疗研究，结果显示有效率为25%。对于既往奥希替尼和含铂化疗进展的肺癌患者，有效率为39%，对于由脑转移的患者有效率为32%。对于EGFR耐药的解决提供了一种方式。
CECAM5靶点的ADC
在一项I期研究中，CECAM5的ADC药物SAR治疗经治的晚期非鳞非小细胞肺癌患者，在CECAM5高表达患者的有效率为20.3%。基于初步疗效，目前针对CECAM5表达≥50%的CARMON-LCO3研究正在开展中。
MET靶点的ADC药物
ABBV-是一种靶向MET的ADC药物，在EGFR野生型MET中高表达的非鳞非小细胞肺癌患者，可以获得35%的有效性。对于MET高表达的患者有效率为54%，中等表达的患者为25%。
总结
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血液肿瘤ADC
医院应志涛医生分享。相比实体肿瘤，血液肿瘤的ADC发展更加前沿丰富。目前已经有7种产品获批上市。
CD30靶点的ADC
CD30是经典霍奇金淋巴瘤、间变大细胞淋巴瘤和部分外周T细胞淋巴瘤的经典靶标，BrentuximabVedotin是靶向CD30的ADC药物，已经在上述相关癌肿的一线、后线获得了非常不错的临床成绩，初治有效率83%、86%；复发难治挽救的有效率56.3%、75%。且进一步开展了Checkmate研究，采用BV联合O药治疗CD30阳性的复发难治纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL被认为与HL具有相似的遗传背景），有效率为73%。目前BV仍在开展与其他疗法联合的各种治疗模式研究，有望统领CD30的淋巴瘤治疗。
CD79a靶点的ADC药物
CD79a是B淋巴细胞的代表靶标，PolatuzumabVedotin是一种靶向CD79a的ADC型药物。分别探索了其在B细胞淋巴瘤一线和后线的各种可能，疗效数据优异。
在GO研究种，PV联合BR（苯达莫司汀联合利妥昔）治疗复发难治的DLBCL，有效率为45%，远高于单纯BR方案的17.5%。后期的OS和PFS都有长足的提升。在后线获得如此好的成绩后，继续开展了GO研究，将传统标准一线的R-CHOP中的O（阿霉素）换成了PV，PV+R-CHP方案，有效率为91%，CR率78%。基于此，全球III期的POLARIX研究正在开展。
除此，PV还联合了其他的化疗方案探索后线，如联合R2方案（来曲唑+利妥昔单抗）后线治疗复发难治的DLBCL，有效率为39%。
将人群扩展至B细胞非霍奇金淋巴瘤，在G研究中，PV联合CD20/CD3的双抗mosunetuzumab治疗复发难治的B-NHL，有效率为68.2%，在CAR-T治疗失败后的有效率为57.1%。非常强劲的数据。
目前，基于PV的各种联合方案在中国开展中。
靶向CD19的ADC
CD19是B细胞淋巴瘤的代表性靶点，LoncastuximabTesirine是靶向CD19的ADC药物。在LOTIS-2研究中，LT治疗复发难治的DLBCL患者，单药有效率为48.3%。
在LOTIS-3研究中，LT联合伊鲁替尼治疗复发难治DLBCL，有效率为56.7%，CR率为30%。
目前正在开展LOTIS-5研究，比较LT+利妥昔单抗对比R+GEMOX传统方案治疗复发难治的DLBCL。
其他ADC
除了上述靶点外，目前血液肿瘤还存在更多其他靶点的ADC研究，包括CD37、CD79b、CD33、CD22、BCAM等，包含淋巴瘤、白血病和骨髓瘤。由于血液细胞的靶点比较统一，ADC的发展前景比实体瘤更加广阔。
总结
ADC药物展示出的优异的临床疗效，让我们看到了在化靶免单药或联合这些传统思维下，通过技术创新来实现药物属性叠加，并可以将一些既往“无用”的靶点充分改造利用，实现新一轮的药物爆发，新的希望，新的曙光！
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