自从干细胞研究者提出使用干细胞治疗疾病以来，人们一直担忧，体外输入的干细胞是否会导致恶性肿瘤的发生？是否会促进肿瘤生长？也有人提出是否可以采用干细胞疗法治疗恶性肿瘤？实际上，干细胞与肿瘤关系的研究一直是干细胞研究领域的重要课题之一，随着干细胞技术的发展和干细胞治疗安全性的深入研究，干细胞与肿瘤的关系已逐渐清楚（图2-2),相关问题已基本达成以下共识：①恶性肿瘤是由于基因突变导致肿瘤细胞异常增殖引起，体外输入成体干细胞一般不会直接引起肿瘤发生，因为在给正常大、小鼠和灵长类动物大剂量反复输入脐带或骨髓间充质干细胞后，进行长期观察并未见肿瘤发生，给免疫缺陷鼠皮下接种间充质干细胞也不会长出恶性肿瘤。②干细胞用于恶性肿瘤患者的治疗有一定风险性，因为干细胞在体内具有多方面的生物效应，有抑制肿瘤生长方面的作用，也有促进肿瘤生长的机制。有一些实验研究认为，体外输入间充质类干细胞有利于提高患者的生存质量，可有效抑制肿瘤生长和转移。也有相当多的一些研究报道认为，体外输入的干细胞可促进肿瘤生长，因此在临床上一般不给肿瘤患者实施干细胞治疗，对于肿瘤患者治愈后5年未见复发后可进行干细胞治疗。③恶性肿瘤起源于个别基因突变的干细胞，即肿瘤干细胞，这一理论已在同行学者中得到了认可。主要观点是肿瘤的发生最初是由于体内外的致瘤因素导致一个干细胞出现基因突变，这个种子细胞“星星之火，可以燎原”，通过异常分裂增殖进而行成肿瘤组织；由于肿瘤干细胞对目前临床上的放疗、化疗不敏感，现在的恶性肿瘤治疗方法只能杀死肿瘤细胞的子代细胞，而不能清除肿瘤干细胞，这是恶性肿瘤容易复发的原因。
随着社会的高速发展、物质和文化生活水平的快速提高，人们面临着快速的生活节奏、紧张的工作方式、激烈的社会竞争等，一些人的生活方式远远不能适应新的社会发展环境，心理压力日趋增大，加之饮食、环境污染的日趋严重，多方面的综合作用致使肺癌、肝癌、消化道肿瘤、甲状腺癌等恶性肿瘤患者越来越多，发病率呈现明显上升的趋势，恶性肿瘤已经成为严重危害人类身体健康的重要因素。与此同时，心脑血管疾病的发病率也在急剧上升，恶性肿瘤与常见病、高发病并发的人群越来越多。肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织细胞在基因水平失去了对其生长增殖的正常调控，导致其异常增生而形成的嵌合物，通常以局部肿块的形式出现,故名肿瘤。肿瘤细胞的细胞形态和代谢功能都处于异常状态，即便后来致瘤因素不复存在，肿瘤细胞仍然恶性增殖生长，直接导致机体局部器官乃至全身处于病理状态。肿瘤有良性肿瘤和恶性肿瘤之分,良性肿瘤对机体影响相对小,而恶性肿瘤不仅可以引起良性肿瘤的症状之外，还可导致患者剧烈疼痛、发热、感染甚至器官功能衰竭等严重后果,对人类健康影响极大,因此,以下所说的肿瘤就是指恶性肿瘤。
自从人类认识肿瘤这类疾病以来，人类从未停止对肿瘤的研究和探索。现在人们知道。接触致癌物质、受到电离辐射照射等外界环境因素的影响可以诱发形成肿瘤，肿瘤细胞可以逃避机体免疫系统的监视而异常增殖生长，比如肺癌、肝癌等实体瘤，如果这些原发肿瘤能够在早期被及时发现并被彻底清除，患者通常会得到较好的治疗。然而，在临床实践中，医师发现绝大多数实体瘤一旦形成原发性肿瘤之后，大部分患者在就诊时就已经发生转移在原发部位以外的组织和器官形成新的肿瘤，直接增加了肿瘤治疗的困难甚至让临床医师束手无策。此外，医师还发现，即便少数肿瘤患者在肿瘤发现的早期就手术切除肿瘤组织并进行了放化疗，仍然有很多患者在几年后又复发肿瘤,而且，对原来使用的治疗药物逐渐产生耐药性,降低了治疗效果。随着科学技术日新月异的进步和发展,肿瘤的诊断、治疗方面都取得了很大进展，比如,PET-CT等先进的影像学检查设备和技术手段不断涌现，让原来发现不了的肿瘤能够在相对更早的阶段及时发现，为临床医师争取到了更多宝贵的治疗时间。治疗方法也发展了手术治疗、放射治疗、化学药物治疗、免疫治疗等多种治疗方法为临床医师提供了更多的方法选择，也在一定程度上提高了治疗效果。然而，肿瘤治疗的效果与人们的期望还有很大的差距。肿瘤早期诊断难、治疗效果不理想依然是人类必须面对的医学难题。更糟糕的是，时至今日,肿瘤究竟是如何发生、如何发展、如何转移、治疗后又如何复发、为何会耐药,这些原因及机制都尚不十分明了。因此,进一步深入研究探讨肿瘤的发生发展机制、寻找更有效的治疗靶点仍是未来肿瘤研究的重点。在不断深人研究的基础上,对肿瘤的发生、发展这些核心问题,科学家提出了多种学说,其中肿瘤干细胞学说是近年来提出的一种全新的假说，核心的观点就是肿瘤细胞起源于正常干细胞的遗传突变积累。
肿瘤干细胞(cancerstemcell)是指存在于肿瘤组织中极少数(为1%~2%)处于相对静止状态、本身具有极强的自我更新、增殖和多向分化潜力的细胞。肿瘤干细胞最早于年由Lapidot等研究小组首次从人急性粒细胞白血病的血液中分离获得，并发现表达表面标志CD34/CD38的这些肿瘤干细胞具有不断自我更新并维持细胞恶性性状的性质，随后在肝癌胰腺癌前列腺癌、黑色素瘤、神经胶质瘤等多种实体肿瘤研究中也有类似的报道。
人们在临床实践和肿瘤研究中发现肿瘤组织具有异质性，即大量具有增殖能力但不能形成新的肿瘤克隆的肿瘤细胞及部分间质细胞之外，还有极少数具有无限分裂增殖能力、并能形成新的肿瘤克隆及耐药性的肿瘤干细胞，这些处于休眠状态的肿瘤干细胞，虽然数量稀少，但是能够凭借其高表达的抗凋亡蛋白(如BCL-2)药物外排转运蛋白(如ABC转运蛋白)DNA修复相关的酶以及特殊微环境的保护等特性，逃脱药物的杀伤作用，是肿瘤转移、肿瘤复发和放化疗失败的罪魁祸首。传统的肿瘤治疗方法都是针对肿瘤整体,即首选手术切除肿块，然后以放疗或化疗药物杀灭残余肿瘤细胞或抑制不能手术切除的肿瘤细胞生长。越来越多的研究认为，大多数肿瘤细胞并无致瘤性，肿瘤生长、转移、复发甚至耐药都是依赖于其中的肿瘤干细胞。也就是说，肿瘤治疗的关键所在其实是抑制或杀灭肿瘤干细胞。那么,肿瘤干细胞是如何产生的呢?
从肿瘤干细胞的概念和后续研究报道可知,肿瘤干细胞与正常的成体干细胞之间存在许多共同特性。比如,两者均具有自我更新和增殖能力,都有分化潜能,并且具有相似的生长调节信号通路，如Wnt、Notch、Hedgehog等信号途径可调节正常干细胞的生长,同时也在肿瘤发展过程中发挥着作用。肿瘤干细胞学说认为肿瘤干细胞来源于正常干细胞，是正常干细胞遗传突变积累的结果,肿瘤其实是一种干细胞疾病。现在,越来越多的研究报道认为正常干细胞和肿瘤干细胞在很多方面存在本质上的区别,正常干细胞由于多种机制出现异常恶变为肿瘤干细胞。这些机制主要包括:1信号转导通路的异常:Wnt信号通路的异常激活可诱发c-Myc和CyclinD1等多个转录因子的表达增加,其结果是正常干细胞异常增殖.肝癌、淋巴母细胞瘤、结直肠癌、髓母细胞瘤的发生都与此有关。Notch信号通路的过度活化可使正常细胞恶变,异常激活还可使正常上皮中的干细胞丧失上皮特性并向肿瘤细胞方向转变,诱发乳癌、恶性淋巴瘤、白血病的产生。Notch信号通路还在肿瘤细胞耐药性的产生方面发挥重要作用。Hedgehog信号通路过度活化,可促使正常干细胞进入异常的增殖周期，优进肿瘤干细胞的产生，诱发人基底细胞癌、肺及中枢神经肿瘤、消化道肿瘤的发生发展。正常干细胞干性维持的某些信号通路发生异常也会导致正常干细胞发生癌变。2干细胞微环境的异常:干细胞周边的细胞、黏附分子、信号分子和细胞外基质共同组成了干细胞的微环境。干细胞必须在相应的微环境中才能维持干细胞的稳定和进行自我更新.干细胞微环境可通过控制干细胞增殖而抑制肿瘤的发生，干细胞微环境的改变是导致正常干细胞异常分化形成肿瘤的重要因素之一。不同干细胞有不同的微环境。比如低氧诱导因子(hypoxia-induciblefactors.HIF)就是近年来研究发现的干细胞微环境中调控干细胞异常分化和肿瘤细胞表型形成的一种重要因子可以通过Notch信号通路诱导胚胎干细胞标志物的表达而使细胞具有抗凋亡和促转移促血管新生等特征，进而促进肿瘤的发生和发展。此外慢性炎症微环境中间质细胞和免疫细胞分泌的多种炎性反应因子也可通过激活与细胞增殖相关的多条信号通路导致正常干细胞异化成肿瘤干细胞。3microRNA(简称miRNA)的异常:研究发现,许多miRNA参与了正常干细胞特性的维持、异常转化及肿瘤干细胞的增殖和分化。在某些情况下，正常干细胞与肿瘤干细胞的miRNA表达谱存在一定程度的重叠然而.miRNA的表达量却有明显差别，导致结果差异很大。比如miRNA-可通过Oct4Sox2-miRNA--cvclinD1调控网络.在维持细胞增殖和干细胞干性方面发挥重要作用。都是miRNA-在成体组织中则检测不到表达，在正常干细胞中表达较高，日随干细胞的分化而逐渐降低,而在皮肤癌中，表达量很高。随着研究的深人，人们发现这些机制是正常干细胞、肿瘤细胞及肿瘤干细胞所共有的，只是要以某种稳定模式来执行，一旦这种稳态的丧失或改变就导致干细胞异常分化成肿瘤细胞。信号转导通路形成的调控网络中,某个环节的异常都会使肿瘤干细胞的增殖分化无序失控并倾向于积累复制性错误。
了解了肿瘤干细胞的来源以及肿瘤干细胞在肿瘤生长、转移、复发甚至耐药这此关键环节所处的关键地位之后，就可以针对肿瘤干细胞在源头上将其作为靶点开辟全新的肿瘤治疗途径。主要治疗策略包括:1针对肿瘤干细胞的信号通路进行治疗。既然多条信号转导通路的异常激活或表达在正常干细胞向肿瘤干细胞恶变发挥着重要作用,那么设法阻断这些信号转导通路就可以成为肿瘤治疗的一种策略。研究证实，抑制异常激活的Wnt通路，可降低白血病、胃癌、结肠癌、乳癌的肿瘤干细胞的增殖能力;而抑制Notch信号通路的Jagged-1,可减少肿瘤干细胞的数量，达到控制肝脏肿瘤发展的效果;更值得期待的是，小分子抑制剂Vismodegib的使用,可以通过抑制Hedgehog信号通路的异常而控制多种恶性肿瘤的发展,已经在治疗皮肤基底癌的研究中通过临床Ⅱ期试验并获批上市。2针对肿瘤干细胞微环境进行治疗。研究表明，三氧化二砷可以诱导氧化应激而调节低氧微环境，三氧化二砷的使用可以通过对肿瘤干细胞微环境的调节途径对慢性粒细胞白血病发挥治疗作用。针对肿瘤干细胞微环境中存在的各种炎性反应因子和信号分子,使用相应的单克隆抗体处理后,可以明显降低肿瘤干细胞的数量、抑制肿瘤的转移和生长。3针对肿瘤干细胞表面标志物进行治疗。研究发现，肿瘤干细胞表达多种表面标志物,比如CD13、CD24、CD29、CD44CD90、CD、CD、ALDH-1、ABCC-2等,不同的肿瘤干细胞的表面标志物不同,但这些标志物往往与肿瘤增殖分化、黏附迁移、肿瘤耐药密切相关,这些蛋白标志物是基因表达的结果,因此,只要从基因或蛋白层面阻止肿瘤干细胞标志物的表达,就能控制肿瘤的增殖分化、肿瘤的转移或肿瘤耐药的形成。有研究显示,使用特异性的RNA阻断标志物CD44的表达,可明显提高阿糖胞苷和多柔比星对人急性髓细胞白血病的疗效,因为抑制CD44的表达可增加人急性髓细胞白血病耐药细胞对这些化疗药物的敏感性。4诱导分化肿瘤干细胞进行治疗。临床病理学中,低分化意味着肿瘤恶性程度较高。肿瘤干细胞具有自我更新和分化的生物学特性,如果将其诱导向成熟细胞分化,就可能达到肿瘤治疗的目的。目前,运用维A酸治疗急性早幼粒白血病已取得了显著疗效。研究表明,全反式维A酸不仅能减少造血干细胞的数量,还能通过诱导分化减少乳癌干细胞的数量。
虽然肿瘤干细胞是否仅仅是具有了正常干细胞的部分特性?肿瘤干细胞是否真正来源于正常干细胞?甚至肿瘤干细胞是否真正存在?针对肿瘤干细胞这些科学问题，迄今为止仍然尚存争议,但肿瘤干细胞理论的提出，最大意义在于为认识肿瘤发生机制提出了新的思路,为肿瘤治疗提出了新的策略。越来越多的研究表明,肿瘤干细胞假说较好地解释了肿瘤的发生发展、转移、复发、耐药等一系列问题,只是针对正常干细胞的异常分化及肿瘤干细胞的研究,仍有众多问题需要进一步深入探讨，比如正常干细胞向肿瘤干细胞恶性转化的机制、肿瘤细胞是起源于一种肿瘤干细胞还是来源于各自不同的肿瘤干细胞、不同来源的肿瘤干细胞独特分子标志、肿瘤干细胞特有的生存调节机制、肿瘤干细胞是否可逆转为正常的干细胞或组织、肿瘤干细胞的比例与治疗耐药性及肿瘤恶性程度的关系等。这些问题的揭示和阐明,将为人们发展以肿瘤干细胞为靶点的抗肿瘤治疗提供坚实的理论基础和实践依据。
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文章载自：脐带间充质干细胞转化医学
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