白癜风专家会诊 https://m-mip.39.net/man/mipso_5777872.html如果要投票表决，选出各种癌症当中分型最复杂的一个，奇点糕会毫不犹豫地把票投给淋巴瘤。教科书上那足足一页多的“淋巴组织肿瘤分型”，想想都心有余悸，没有医学背景的患者和患者家属，估计看了更是两眼一抹黑。
淋巴瘤可能发生在全身各个部位，这使得临床诊断困难，复杂的分型更让病理诊断雪上加霜，医院就诊收到不同的病理诊断报告，并不是什么新鲜事，尤其是一些比较罕见的亚型，诊断更有可能出错。对肿瘤的精准打击，永远需要建立在明确诊断的基础上，诊断不易显然会增加淋巴瘤治疗的难度。
即便是弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）等相对常见的淋巴瘤亚型，确诊也并非易事，治疗同样充满困难。当然对患者而言，对疗效提升的永恒渴求不会因为治疗困难而止步，因此新药研发的脚步从来未曾停下——比如II型抗CD20单抗奥妥珠单抗（Obinutuzumab），就站到了抗击滤泡性淋巴瘤的第一线。
不能轻视的“惰性”对手
滤泡性淋巴瘤是最常见的惰性淋巴瘤，在我国约占全部非霍奇金淋巴瘤的8.1-11.3%，占比稍低于欧美国家水平，但有研究显示我国患者的中位发病年龄只有52岁，除了威胁患者健康，FL这种恶性肿瘤还会严重影响患者的就业和生活，所以大家还是要重视FL这个敌人[1-3]。
年华西团队分析例淋巴瘤中，结内淋巴瘤的分型情况
（图片来源：DiagnosticPathology）
虽然被定义为“惰性”，属于进展缓慢且预后相对较好的亚型，但这个对手却并不能因此而“小视”——滤泡性淋巴瘤目前还不能被治愈。即使通过化疗、放疗、靶向治疗等手段，使患者达到完全缓解，疾病复发也仍然是不可避免的，而且会一再发生，每次的间隔也不断缩短。
用一个形象的比喻，导致复发的癌细胞简直就像踩不死的小强。因为它们的存在，统计数据显示，在滤泡性淋巴瘤患者中，约有20%会在起始治疗的2年内出现早期复发，这些患者就相对更高危了。所以万不可因为滤泡性淋巴瘤有“惰性”之名，就高枕无忧放松警惕。
而除了早期进展，在疾病一次次复发的过程中，滤泡性淋巴瘤也可能来个“七十二变”，每年可能有2-3%转化为其它侵袭性更强的淋巴瘤类型，如DLBCL、伯基特淋巴瘤（BL）等[4]，从而使治疗更加棘手。
滤泡性淋巴瘤的病理进程
（图片来源：NatureReviewsDiseasePrimers）
总结一句，滤泡性淋巴瘤如今最为重要的治疗目标，即从疾病层面尽量延缓复发，尽可能延长患者的缓解期。
既然如此，那么眼下标准治疗的情况如何呢？
这里不得不提到一个经典的名字，利妥昔单抗。作为第一个以CD20为靶点的单抗，它联合化疗是目前滤泡性淋巴瘤的标准治疗方案。有数据显示如果患者能在治疗24个月时实现无事件生存（EFS），那么总体生存期就基本与同龄普通健康人接近，但这样的患者只占到约70%[5]，仍有相当一部分患者处于高危状态，改善这些高危患者的预后是相当重要的。
另一方面，由于滤泡性淋巴瘤患者确诊后的中位生存期超过10年[6]，患者往往对于生活质量有着比其他癌症病人更高、甚至与普通人一样的追求；而现实情况下，《中国滤泡性淋巴瘤患者生存状况白皮书》（下文简称“白皮书”）统计显示，滤泡性淋巴瘤患者生活质量却是明显低于普通人群，患者的躯体症状、情绪状态和经济条件等均都受到明显影响，对悬在头顶的复发风险更是感到恐惧。
滤泡性淋巴瘤患者生存质量明显低于普通人群，复发患者更甚
（图片来源：中国滤泡性淋巴瘤患者生存状况白皮书）
这些数据充分说明滤泡性淋巴瘤还有未被满足的治疗需求，离“患者高质量长期生存”的目标还有差距，这对滤泡性淋巴瘤的治疗方案提出了更高的要求。诚然，更优秀的创新治疗方案亦深受患者期待。正如“白皮书”数据显示，II型抗CD20单抗奥妥珠单抗已经成为中国滤泡性淋巴瘤患者期待值最高的新药。
赢得如此高的期许，奥妥珠单抗到底是何方神圣，又交出了怎样的答卷呢？
值得期许的“新星”
从辈分上说，奥妥珠单抗是一代经典利妥昔单抗之后，被开发出的第二代抗CD20单抗；但从药物类型上说，奥妥珠单抗则属于II型抗CD20单抗，与利妥昔单抗所属的I型抗CD20单抗作用机制并不完全一样。
把抗CD20单抗划分为两类，是因为不同单抗结合CD20的能力、诱导补体依赖的细胞*性（CDC）的强弱、以及对免疫效应细胞的作用存在差异。大多数抗CD20单抗都属于I型，而奥妥珠单抗是首个经糖基化工程制成的II型人源化单抗。
I型/II型抗CD20单抗的作用机制差异
（图片来源：SeminarsinHematology）
与I型抗CD20单抗相比，奥妥珠单抗诱导癌细胞直接死亡的能力更强，且抗体依赖性细胞介导的细胞*作用（ADCC）和吞噬作用（ADCP）也明显提高，且不会引起抑制性IgG受体FcγRIIb介导的癌细胞内吞CD20，避免出现“找不到靶标”，降低单抗疗效的问题[7]。
实验室里的作用机制优势，还得让临床试验来考量一番。奥妥珠单抗治疗滤泡性淋巴瘤的临床III期GALLIUM试验结果，在年登上了《新英格兰医学杂志》，试验直接对比了奥妥珠单抗与利妥昔单抗一线联合化疗的疗效。
共有名未经治疗的滤泡性淋巴瘤患者入组试验，按1:1比例分组，联合抗CD20单抗的化疗有CHOP、CVP两种多药化疗方案，或苯达莫司汀单药化疗，达到缓解的患者则继续使用各自的抗CD20单抗，进行最多两年的维持治疗。
GALLIUM试验设计
《新英格兰医学杂志》论文中发布的随访34.5个月时疗效数据显示，奥妥珠单抗联合化疗（G-化疗）组的3年无进展生存（PFS）率为80%，相比利妥昔单抗联合化疗（R-化疗）组73.3%的更为优秀，患者疾病进展或死亡风险相对下降了34%（HR=0.66）[8]，奥妥珠单抗可以说在巨人的肩膀上更进一步。
GALLIUM试验随访34.5个月时的无进展生存状况
（图片来源：NEJM）
后续公布在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的随访数据显示，G-化疗组的5年PFS率达到70.5%，相比R-化疗组的63.2%获得了具有统计学显著性的提升，继续支持奥妥珠单抗的优秀疗效，且G-化疗组的5年生存率超过90%（R-化疗组为89.4%）[9]。
而GALLIUM试验的亚组分析也显示，G-化疗组患者在治疗24个月内发生疾病进展（POD24）的比例为9%，而R-化疗组则为16%，奥妥珠单抗治疗也使POD24的发生风险相对下降了46%，显著减少了此类预后较差患者的出现[10]。
GALLIUM试验对POD24事件的分析（图片来源：Haematologica）
在不良事件方面奥妥珠单抗组数据与既往安全性结论基本一致，没有发现新的或未预期的安全信号，且对入组患者进行的生活质量调查显示，两组患者的生活质量改善幅度基本相当，奥妥珠单抗提升疗效，并不以生活质量下降作为代价[11]。
基于GALLIUM试验中良好的疗效数据和安全性，中国临床肿瘤学会（CSCO）年最新指南已将奥妥珠单抗+化疗列入FL一线治疗的推荐方案（I级专家推荐，2A类证据），而权威的美国NCCN临床实践指南中，奥妥珠单抗+化疗方案则被列为FL一线治疗的“优选方案”（PreferredRegimen）。
荣膺一线新标准方案的奥妥珠单抗，临床探索并没有在GALLIUM研究后止步，年美国血液学会年会上公布的一项临床II期研究显示，奥妥珠单抗+来那度胺一线治疗高肿瘤负荷FL患者的2年PFS率达到96%，客观缓解率更高达98%[12]，支持了FL治疗的“无化疗”发展趋势，该方案也被最新版NCCN指南收录。
站在当下回望来路，从利妥昔单抗到奥妥珠单抗，即便人类抗击淋巴瘤的道路漫长且曲折，但我们不曾放弃。走到如今，我们迎来曙光，前路更广阔，生命也将等来更多佳音。
参考文献：
1.BaiB,HuangHQ.Individualizedmanagementoffollicularlymphoma[J].ChineseClinicalOncology,,4(1):7.
2.CarboneA,RoullandS,GloghiniA,etal.Follicularlymphoma[J].NatureReviewsDiseasePrimers,,5(1):1-20.
3.李小秋,李甘地,高子芬,等.中国淋巴瘤亚型分布:国内多中心性病例例分析[J].诊断学理论与实践,,11(2):-.
4.FischerT,ZingNPC,ChiattoneCS,etal.Transformedfollicularlymphoma[J].AnnalsofHematology,,97(1):17-29.
5.MaurerMJ,GhesquièresH,JaisJP,etal.Event-freesurvivalat24monthsisarobustendpointfordisease-relatedout
