湖南白癜风医院 http://pf.39.net/bdfyy/bdfrczy/161215/5117687.html背景：
免疫检查点抑制剂和嵌合抗原受体(CAR)T细胞是革命性的肿瘤学和血液学实践。然而，对于这些和其他免疫疗法，系统性的生物分布提出了安全问题，可能需要使用次优剂量，甚至阻碍其临床发展。将免疫细胞或免疫调节因子直接转移或吸引到肿瘤和/或引流淋巴结可能会克服这些问题。因此，肿瘤内输送和肿瘤组织靶向化合物是增加原位生物利用度的有前景的方法，从而提高免疫治疗的有效性。在小鼠模型中，肿瘤内注射免疫刺激性单克隆抗体、模式识别受体激动剂、基因工程病*、细菌、细胞因子或免疫细胞不仅可以对注射的肿瘤产生强大的作用，而且通常也可以对未注射的病变产生强大的作用。
简介：
年5月18日，来自西班牙Clínica纳瓦拉大学免疫学系的IgnacioMelero教授课题组在NatRevClinOncol（IF:53.）杂志上发表题为“Intratumouraladministrationandtumourtissuetargetingofcancerimmunotherapies”的综述[1]。在本文中，作者将讨论当前肿瘤内或肿瘤组织靶向免疫治疗的前景。
主要结果：
免疫治疗通常基于这样的假设，即大多数肿瘤具有可被免疫系统识别的非自身抗原(肿瘤抗原)。然而，大多数肿瘤是非免疫原性的，或促进免疫忽视甚至耐受。肿瘤内注射促炎剂可能提供局部辅助活性，将病变(或病变)转化为原位癌症疫苗，可能诱导对肿瘤抗原的免疫，患者的大多数或所有转移和微转移灶都有这种免疫。
关于选择性地集中全身药物对肿瘤的生物分布，可以使用各种靶向策略。例如，主动免疫治疗药物可以嵌合到与肿瘤细胞、间质细胞或恶性组织细胞外基质中限制或富集的部分具有高亲和力的分子上。将这种方法与瘤内给药结合可能会进一步提高局部生物活性浓度，因为靶向剂将保留在肿瘤组织内，至少达到目标饱和水平。
图1：肿瘤内免疫治疗的优势、劣势、机遇和挑战。
肿瘤内免疫疗法。
模式识别受体激动剂。感染可由免疫细胞和非免疫细胞通过识别生物分子的受体检测，称为病原体相关分子模式(PAMPs)，存在于微生物而非动物。这些模式识别受体(PRRs)是启动和维持先天和适应性免疫反应的关键。PRR激动剂的肿瘤内免疫治疗旨在通过模拟细胞内微生物(病*或细菌)类型，诱导或增强肿瘤内的局部炎症和免疫，唤起细胞*性CD8+T细胞反应并刺激CD4+T细胞产生IFNγ。
免疫原性肿瘤细胞*性药物。
溶瘤病*。溶瘤病*优先感染和杀死癌细胞而不是非恶性细胞。第一个FDA和EMA批准的溶瘤病*，talimogenelaherparepvec(T-VEC)，是一种单纯疱疹病*-1(HSV-1)的转基因形式，以降低其致病性和编码人类GM-CSF。肿瘤内注射T-VEC被批准用于IIIBIVM1a期(EMA)或IIIBIVM1c期黑色素瘤患者的浅表黑色素瘤转移(FDA)。
新一代武装溶瘤细胞病*被修饰编码其他免疫刺激细胞因子、共刺激配体或mAb免疫检查点抑制剂，其目标是在全身或肿瘤内给药后进行原位联合免疫治疗。在小鼠的肿瘤内注射编码IL-7和IL-12的溶瘤痘苗病*可以将免疫原性差的肿瘤转化为炎症肿瘤，并诱导完全消退，甚至在远端非注射肿瘤部位。
溶瘤分子。除溶瘤病*外，其他几种制剂具有溶瘤特性并可诱导免疫原性细胞死亡(ICD)，但不存在与使用致病性和/或转基因生物相关的临床障碍。例如，肿瘤内化疗有相当多的经验，这是一种尚未与免疫检查点抑制适当结合的方法。利用PV-10(一种呫吨蒽染料的水溶性衍生物)进行瘤内免疫治疗已经进入临床试验阶段，在小鼠双侧肿瘤模型中取得了可喜的结果。PV-10的作用机制涉及ICD，由于染料的积累而破坏溶酶体与肿瘤特异性免疫反应相关。
图2：肿瘤内免疫疗法的临床试验现状。
局部使用细胞因子。来自临床前模型的数据为肿瘤内联合使用细胞因子和免疫刺激单克隆抗体提供了强有力的理论基础。全身(静脉或皮下)细胞因子治疗，主要是IL-2,IFNα或TNF，但也有IL-7或IL-15)，已在癌症患者中广泛测试，目的是扩大已存在的抗肿瘤免疫反应。一般来说，这种系统性策略的疗效有限，并伴有严重的不良事件，提示治疗窗口狭窄，大多已被放弃;然而，这种方法目前正在使用新的药物和工程细胞因子构建来改进，目的是提高其他免疫疗法的疗效，包括免疫检查点抑制剂。尽管如此，这些细胞因子的主要靶点是肿瘤浸润性免疫细胞，因此局部传递有望提高治疗指数，并正在使用各种细胞因子的几个临床试验中进行探索。
图3：提高肿瘤内癌症免疫周期。
双重靶向肿瘤和免疫。
一些生物技术策略正在被用于选择性靶向肿瘤组织的免疫治疗。一般来说，这些策略利用TME的特定分子和/或特定生化或生物物理特征的选择性表达，限制免疫治疗制剂在恶性组织中的生物分布和/或活性，从而扩大治疗指标。两种主要的方法正在开发中：(1)靶向CD3的双特异性抗体，(2)其他免疫调节生物分子在肿瘤组织和引流淋巴结中选择性地积累或激活。
双特异性T细胞受体。
双特异性T细胞受体(BiTEs)是一种基于抗体的制剂，可以同时与细胞表面肿瘤相关抗原和T细胞受体(TCR)的CD3ε成分结合，从而激活T细胞，从而通过TCR-CD3交联模拟抗原识别。这一原理是blinatumomab疗效的基础，blinatumomab是一种抗CD19/CD3的BiTE，被批准用于B细胞恶性肿瘤的治疗。肿瘤特异性细胞表面抗原的鉴定对靶向实体肿瘤的BiTEs的发展是一个重大挑战。尽管如此，一些T细胞受体已经被开发出来并在实体肿瘤患者中进行了测试，包括靶向肿瘤相关蛋白EpCAM或CEA，或来自gp、NY-ESO-1、MART-1或MAGE-A3的MHCI提呈的肿瘤相关抗原的制剂。所有这些药物，全身炎症和细胞因子释放综合征是值得
