推荐阅读：版WHO软组织和骨肿瘤分类的更新
本文医院张仁亚主任编译。
昨天我们推送了由张仁亚老师编译的《版WHO软组织和骨肿瘤分类的更新》。今天继续学习由张仁亚老师编译的另外一篇关于版WHO软组织肿瘤分类的综述，发表于年1月刊的《AdvAnatPathol》杂志。张老师在去年12月15日已完成本文翻译工作。
概要
软组织肿瘤是一组相对罕见和诊断具有挑战性的肿瘤，可以有不同的分化线。准确的诊断对适当的治疗和预后很重要。WHO第四版软组织肿瘤分类发表8年来，在对软组织肿瘤分子生物学和诊断标准的认识方面取得了重大进展。年WHO软组织和骨肿瘤分类第五版纳入了这些变化。总的来说，肿瘤的分类越来越基于肿瘤类型的分子特征，尤其是软组织肿瘤。对肿瘤分子遗传学的了解，可以提高仅凭形态学难以分类或具有重叠形态学特征的肿瘤的诊断准确性。在美医院，对软组织肿瘤进行分子测试是诊断的常规部分。因此，在临床设置中，外科病理学家应熟悉新出现的分子遗传技术。在不久的将来，分子检测，特别是在软组织肿瘤的诊断中，将会像免疫组织化学一样成为常规的诊断方法。这个新版本提供了一个软组织肿瘤更新的分类方案和基本诊断标准。新认识的实体和现有肿瘤类型的亚型，一些重新分类的肿瘤，和新定义的分子和遗传数据已纳入。在此，作者总结了WHO第5版的更新，重点介绍了每一类软组织肿瘤的主要变化，以及新描述的肿瘤实体和亚型。
关键词
WHO分类；软组织；肿瘤；肉瘤；遗传学
介绍
年4月，WHO第五版软组织和骨分类公布。自年2月第四版出版以来，我们对许多软组织肿瘤的认识取得了重大进展，即以新认识的分子和遗传改变、免疫组织化学标记和生物学机制的形式。新的年WHO分类采用与上一版(第4版)相同的组织结构，描述了以下种系组：(1)脂肪细胞肿瘤,(2)纤维和肌纤维母细胞性肿瘤,(3)所谓纤维组织细胞性肿瘤,(4)血管肿瘤,(5)肌周细胞(血管周)肿瘤,(6)平滑肌肿瘤,(7)骨骼肌肿瘤，(8)胃肠道间质瘤(GIST),(9)软骨和骨性肿瘤，(10)周围神经鞘肿瘤,和(11)不确定分化的肿瘤。新的一章描述骨骼和软组织未分化的小圆细胞肉瘤已经被介绍。
WHO软组织肿瘤的分类可作为由病理学家、放射学家和临床医生组成的多学科小组明确诊断的指南。在第五版，书的格式已经更新，包括从3栏改为2栏，并包括更大，高质量的图像。每个肿瘤类型都增加了一个更新的部分，包括发病机制、细胞学、诊断分子病理学、基本诊断标准和分期。许多新的实体和亚型在第5版中被描述。了解软组织肿瘤的分型对于准确诊断、正确治疗和预后是必要的。在此，作者根据年WHO软组织肿瘤分类，回顾了各类软组织肿瘤的主要变化，并简要介绍了新描述的肿瘤实体和亚型。
软组织肿瘤的WHO分型1.脂肪细胞肿瘤列举改变
在年WHO分型中，非典型梭形细胞/多形性脂肪瘤性肿瘤(ASPLT)被新列入脂肪细胞性肿瘤。黏液样多形性脂肪肉瘤(MPLPS)是一种新的独特的脂肉瘤亚型。上皮样LPS是多形性LPS的一种特殊变异。肾外血管平滑肌脂肪瘤在这一类别中被删除，并重新分类为分化不确定的肿瘤类别，现在被称为血管平滑肌脂肪瘤。本版删除了肾上腺外髓脂肪瘤。新描述的实体和亚型、重新分类的肿瘤和废除的肿瘤分别总结在表1-3中。
表1.新描述的实体和亚型
表2.重新分类的肿瘤
表3.废除的肿瘤
非典型梭形细胞/多形性脂肪瘤性肿瘤
ASPLT是一种良性脂肪细胞肿瘤，其特征是肿瘤边缘界限不清，存在不同比例的轻度至中度非典型梭形细胞、脂肪细胞、脂肪母细胞、多形性细胞、多核巨细胞和黏液样或胶原细胞外基质。这种类型的肿瘤以前有很多术语，包括梭形细胞LPS。ASPLT主要发生在中年人，但也可影响任何年龄的患者。男性略微占优势。解剖分布广泛，最常见的部位是手、脚和大腿。13q14的缺失或丢失，包括RB1及其侧边基因RCBTB2、DLEU1和ITM2B，已经在大量病例中被确认。与传统的非典型脂肪瘤性肿瘤不同，它没有去分化或转移的风险。最近描述的发育不良性脂肪瘤与ASPLT具有形态学上的相似性，可能不是一个单独的实体，但可能在ASPLT形态学谱中。组织学上，ASPLT呈广谱形态，呈结节状或多结节状生长。它由多种成熟的脂肪细胞、梭形细胞、单空泡或多空泡的脂肪母细胞和奇异的多形性多核细胞组成(图1A)。间质为胶原和/或黏液样。核分裂象罕见，无坏死。一个罕见的发现是异种分化，包括存在平滑肌、软骨和/或骨性成分。免疫组化，肿瘤细胞显示CD34、S蛋白和desmin的不同表达。MDM2(图1B)和CDK4染色结果为阴性，约50%-70%的病例中观察到核RB1表达缺失。
图1：非典型梭形细胞脂肪瘤性肿瘤。A.可见非典型深染基质梭形细胞。B.MDM2免疫染色阴性。
黏液样多形性脂肪肉瘤
MPLPS是一种异常罕见的侵袭性脂肪细胞肿瘤，通常发生于儿童和青少年，最初由Alaggio等人描述。MPLPS表现为常规黏液样LPS和多形性LPS的混合组织学特征。它缺乏黏液样LPS、非典型脂肪瘤性肿瘤/高分化LPS和去分化LPS的基因融合和扩增，通常发生在儿童和以女性为主的青壮年。多见于纵隔，解剖位置较宽。MPLPS缺乏MDM2扩增和DDIT3重排，但表现出更复杂的基因组异常和RB1抑癌基因失活。需要对这些病例进行进一步的临床和分子细胞遗传学研究。组织学上，MPLPS表现为常规黏液样LPS和多形性LPS的明显混合。黏液样LPS特征:黏液样基质中可见较淡的原始圆形至卵圆形细胞，散在的脂母细胞和精细的丛状毛细血管网，可见散在的梭形或卵圆形细胞。与这些特征相邻的是向多形性LPS过渡的证据，显示细胞增多、高度的细胞非典型性、非典型核分裂象和多形性脂肪母细胞。偶有坏死。免疫组化，MPLPS具有非特异性免疫表型。
2.纤维母细胞和肌纤维母细胞肿瘤列举改变
在纤维母细胞性和肌纤维母细胞肿瘤类别中，新发现的实体是EWSR1-SMAD3阳性纤维母细胞肿瘤(ESPFT)、软组织血管纤维瘤(AFST)和浅表CD4阳性纤维母细胞肿瘤(SCFT)。黏液样隆突性皮肤纤维肉瘤(DFSP)、伴有肌样分化的DFSP、斑块样DFSP、脂肪形成(脂肪瘤性)孤立性纤维新肿瘤(SFT)、巨细胞丰富的SFT、上皮样炎性肌纤维母细胞肉瘤和上皮样黏液纤维肉瘤是现有肿瘤类型的独特变异性。SFT现在被细分为良性SFT[中度(局部侵袭性)类别]、SFTNOS[中度(极少转移)类别]和恶性SFT。多变量风险模型的发展使得预后优于传统的良/恶性鉴别。肢端纤维黏液瘤(以前包括在分化不确定的肿瘤类别)已被重新划分为属于纤维母细胞和肌纤维母细胞肿瘤。目前认为肢端纤维黏液瘤显示RB1缺失。钙化性纤维瘤在本版中被删除。“乳腺型肌纤维母细胞瘤”一词已改为“肌纤维母细胞瘤”。
EWSR1-SMAD3阳性纤维母细胞肿瘤(新兴的)
EWSR1-SMAD3阳性纤维母细胞肿瘤(ESPFT)是一种良性肿瘤，好发于手足。肿瘤的命名是暂时的。这种肿瘤在最近的研究中被描述。肿瘤表面位于真皮和/或皮下脂肪内。年龄范围广(1-68岁)，多为女性。它最常见的出现在四肢末端(手和脚)的真皮和皮下。肿瘤显示EWSR1的第7外显子(22q12.2)与SMAD3的第5外显子(15q22.33)融合。ESPFTs的发病机制尚不清楚，但可能与钙化性腱膜肿瘤、脂肪纤维瘤病和脂肪纤维瘤样神经肿瘤有关。
组织学上，ESPFT分界清晰，呈明显的带状分布，外围为超细胞区，中央为低细胞透明化区。外周区域由交叉的束状均匀梭形细胞组成。梭形细胞的核卵圆形或梭形，染色质开放，胞浆呈淡色嗜酸性。肿瘤缺乏核多形性和核分裂。大多数病例至少有局部浸润。可见营养不良钙化。肿瘤细胞呈弥漫性ERG免疫反应性，但SMA和CD34呈阴性。ERG表达对ESPFT的诊断是有用的。
软组织血管纤维瘤
AFST是一种良性的纤维母细胞肿瘤，由均匀分布的梭形细胞和丰富的纤维黏液样间质和大量的薄壁、分支的血管组成。AFST主要影响中年人，女性略多。AFST通常发生在四肢(主要是腿)，常累及大关节，或邻近大关节，如膝盖。不常见的解剖部位包括背部、腹壁、盆腔和乳房。AFSTs有复发性t(5;8)(p15;q13)，导致60%-80%的病例存在AHRR-NCOA2融合基因。
组织学上，AFST由均匀而单调的梭形细胞和显著的血管网组成(图2A)。细胞结构呈模糊分叶状，黏液和胶原区交替出现，细胞结构有区域性差异。肿瘤的梭形细胞有短卵圆形或渐细的细胞核和不明显的苍白的嗜酸性细胞质。一般无核非典型性和过度深染。数不清的小的薄壁分支血管均匀分布于病灶各处(图2B)。肿瘤细胞表达EMA、CD34、SMA和desmin。FISH的NCOA2分裂信号可能对AFST的诊断有帮助。
图2：软组织血管纤维瘤。肿瘤由均匀的梭形肿瘤细胞和突出的薄壁分支血管组成。B,CD34的免疫染色显示了薄壁、分枝的血管。
浅表性CD34阳性纤维母细胞肿瘤
SCFT是一种特征性的皮肤和皮下低级别肿瘤，特征为梭形细胞束状到片状增生，胞浆丰富，嗜酸性，颗粒状到玻璃状，核多形性明显，核分裂计数低，弥漫性CD34表达。它发生在中年人(中位37岁)，男性稍多见。典型的表现为生长缓慢，表面软组织的无痛肿块。肿瘤多发于下肢深层真皮及皮下组织，尤以大腿为甚，其次见于手臂、臀部、肩部，外阴少见。最近发现的PRDM10重排软组织肿瘤以多形性形态和低核分裂计数为特征，并与SCFT呈形态重叠。组织学上，SCFT生长为相对局限的肿块，但至少显示部分浸润性生长至邻近脂肪组织。它由超细胞束和梭形上皮样细胞组成，具有丰富的嗜酸性细胞质，通常呈颗粒状或玻璃样外观(图3A)。肿瘤细胞呈中度到明显的核多形性，常可见奇异的深染核，内含明显核仁和核内假包涵体。然而，尽管有这些令人担忧的核特征，核分裂活性却很低，坏死也很少见。常见混合性炎症细胞浸润。免疫组化，肿瘤细胞表现出强的弥漫性CD34表达(图3B)，约70%的肿瘤细胞角蛋白局部呈阳性。
图3：浅表性CD34阳性纤维母细胞肿瘤。A.低倍镜下，肿瘤位于真皮和皮下组织。B.肿瘤细胞核多形性，炎性细胞浸润，含铁血*素沉积(左)，弥漫性CD34表达(右)。
3.所谓的纤维组织细胞肿瘤
在这一类别中没有显著变化。纤维组织细胞分化的概念受到了挑战，并被认为是组织细胞分化的一种定义不清的形态学描述。一般认为，在这类病变中几乎没有表现出真正的组织细胞分化。纤维组织细胞这个词是一种误用，错误地将一组异质病变合并在一起，其中许多可能是不相关的。但是，至少目前保留了这个词，以便在一定程度上促进诊断的一致性。在年世卫组织分类中，腱鞘巨细胞瘤一词包括一组最常起源于关节滑膜、滑囊和肌腱鞘的病变，表现为滑膜分化。它最常涉及到CSF1基因的易位，该基因编码集落刺激因子1(CSF1)。
4.血管肿瘤列举改变
吻合性血管瘤是一种新的血管肿瘤。簇状血管瘤(TA)现在被归为卡波西样血管内皮瘤(KHE)，因为这些肿瘤具有相同的形态学特征。细胞性上皮样血管瘤、非典型上皮样血管瘤、神经内分泌组合性血管内皮瘤(CHE)、上皮样血管内皮瘤(EHE)伴WWTR1-CAMTA1融合、EHE伴YAP1-TFE3融合等已被归类为现有肿瘤类型的独特变异型。血管瘤病被从这个版本中删除。其他中间型血管肿瘤，如多形性血管内皮瘤和巨细胞血管母细胞瘤，也因为现有资料不足而被删除。对这些肿瘤尚无明确的诊断标准。
吻合状血管瘤
吻合状血管瘤是一种良性的血管肿瘤，通常表现为边界不清，由薄壁吻合血管组成，内皮细胞单层排列，细胞核稍微突起。最常见的部位是泌尿生殖道和腹膜后软组织，但这种类型的血管瘤也有报道见于多个部位，包括女性生殖道、胃肠道、肝脏、椎旁软组织和皮肤。它主要发生在成人，但在儿童年龄组的病变有报道。大多数病例包含GNAQ或GNA14的激活热点突变。组织学上，吻合状血管瘤由吻合的、窦状的、毛细血管大小的血管组成，血管内衬着饱满的具有鞋钉样外观的内皮细胞和纤维蛋白血栓。肿瘤呈疏松的分叶状结构。可见胞浆内透明小体。透明变的隔膜含有非内皮支持细胞。常可见邻近组织的局灶性浸润。核分裂无或罕见。轻度的细胞非典型性，但内皮细胞没有多层。常见于硬化区和梗塞区。髓外造血是一个显著的特征。免疫组化，内皮细胞CD34、CD31和ERG阳性。
簇状血管瘤和卡波状血管内皮瘤
人们普遍认为TA和KHE是单一肿瘤类型的变种。KHE是一种罕见的(通常是深部)血管肿瘤，通常见于儿童，以小叶毛细血管浸润和梭形内皮细胞与淋巴管相关为特征。TA是一种较浅的损伤，在其他方面几乎与KHE相同。两种病变均可诱发Kasabach-Merritt综合征。在1例TA和1例KHE中报道了GNA14基因的体细胞激活突变。组织学上，TA型显示真皮胶原内表面炮弹样的毛细血管离散小叶。KHE型显示浸润性、不清楚、大小不一的小叶和片状梭形内皮细胞。在小叶内，梭形细胞呈短束状排列，有包含红细胞的裂隙状腔隙。周围可见扩张的淋巴管。免疫组化，肿瘤内皮细胞CD31、CD34、ERG和淋巴内皮标志物(如podoplanin、PROX1、LYVE1)阳性。
上皮样血管瘤
上皮样血管瘤是一种良性的血管肿瘤，由排列丰满的上皮样(组织细胞样)内皮细胞组成，具有丰富的嗜酸性细胞质和可变的嗜酸性浸润。复发性融合涉及FOS和FOSB基因在高达一半的病例中存在。新发现的亚型包括细胞性上皮样血管瘤和非典型上皮样血管瘤。细胞性上皮样血管瘤50%的肿瘤细胞呈片状生长。非典型上皮样血管瘤表现出更多的核多形性、实性生长、局灶性坏死和浸润性生长，常伴有FOSB融合。血管淋巴样增生伴嗜酸性粒细胞亚型的上皮样血管瘤可能是非肿瘤性的，因为缺乏FOS或FOSB基因重排。免疫组化，约~50%的上皮样血管瘤(血管淋巴样增生伴嗜酸性粒细胞亚型)中肿瘤细胞FOSB阳性。
神经内分泌组合性血管内皮瘤
典型的CHE是一种局部侵袭性，很少转移的血管肿瘤，含有多种组织学上不同的成分。神经内分泌CHE最近被描述为CHE的一种罕见的、独特的变异，它由网状和EHE样区域的混合物，以及类似神经内分泌肿瘤的区域组成，以上皮样细胞的巢和神经内分泌标记的表达为特征。神经内分泌CHE似乎更有侵袭性伴远处转移。所有病例的肿瘤细胞中突触素呈阳性，而嗜铬粒蛋白呈阴性(90%)。突触素免疫反应性可能代表异常表达，而不是真正的神经内分泌分化。进一步的研究需要阐明神经内分泌CHE。
上皮样血管内皮瘤
EHE是一种恶性血管肿瘤，由上皮样内皮细胞组成，位于一种特殊的黏液透明基质内。大多数病例(90%)显示WWTR1-CAMTA1融合。伴有WWTR1-CAMTA1融合的EHE显示CAMTA1在核内弥漫性强表达。YAP1-TFE3融合的EHE是一种新发现的EHE变异。它占传统EHE肿瘤的5%左右，具有明显的组织学特征，包括实体生长或更多形态良好的血管，大的上皮样肿瘤细胞，丰富的嗜酸性胞浆，核TFE3弥漫性过表达。YAP1-TFE3融合的EHE比WWTR1-CAMTA1融合的EHE更容易影响年轻人，尽管有较高的转移倾向，但临床过程缓慢。
5.肌周细胞(血管周)肿瘤
周细胞(血管周)肿瘤类别中没有显著的改变或新发现的实体。最近，在周细胞瘤中报道了一些新的分子发现。PDGFRB基因突变似乎代表了肌周细胞瘤、肌周细胞瘤病和肌纤维瘤的常见发病机制。细胞性/非典型肌纤维瘤与SRF-RELA基因融合有关。散发性软组织或内脏来源的良恶性血管球瘤显示有复发性NOTCH基因家族重排，超过半数的病例中存在MIR-NOTCH/2/3融合基因。BRAFVE突变发生在血管球瘤的一个亚群中，并与恶性组织学特征相关。
6.平滑肌肿瘤列举改变
EBV相关的平滑肌肿瘤(EBV-SMT)和炎症性平滑肌肉瘤(LMS)是平滑肌肿瘤的新发现。在许多解剖部位，平滑肌肿瘤进展的可靠预测尤其成问题。恶性肿瘤的标准因解剖部位和性别而异，目前还没有明确的定义。在年世卫组织分类中，恶性潜能不确定的平滑肌肿瘤一词被指定为中间型肿瘤类别。深部软组织平滑肌瘤的名称已改为平滑肌瘤NOS。
EBV相关的平滑肌肿瘤
EBV-SMT是一种与EBV感染相关的恶性潜能不懂的平滑肌肿瘤，通常在免疫抑制的情况下发生。大多数病例发生在以下三种主要情况中的一种
1)艾滋病*/艾滋病感染引起的免疫缺陷；(2)器官移植后的免疫抑制治疗；(3)先天性或原发性免疫缺陷障碍。EBV-SMTs可发生在身体的任何地方，但通常发生在内脏器官(如胃肠道、肝脏、肺、脾脏、肾上腺)、大脑、皮肤和软组织。这些肿瘤通常是多中心的。EBV-SMT的年龄范围广泛，女性稍占优势。大多数患有EBV-SMT的原发性免疫缺陷患者是儿童，而68%的移植后患者和72%的艾滋病*/艾滋病患者是成年人。预后取决于患者的免疫状况。与传统LMS相比，EBV-SMT可能表现出更良好的预后。组织学上，肿瘤由交叉的梭形细胞束组成，梭形细胞具有丰富的嗜酸性细胞质和伸长的细胞核。在大约50%的病例中，可以看到更多原始的圆形细胞。细胞非典型性通常为轻度至中度。在HIV阳性患者中，可以看到更高的核分裂活性和坏死。明显的瘤内T淋巴细胞浸润。免疫组织化学上，肿瘤细胞SMA呈弥漫性阳性，desmin和caldesmon呈局灶性阳性。通过原位杂交对EBV编码的核糖核酸的扩散阳性，可以确诊EBV-SMT。
炎症性平滑肌肉瘤
炎症性LMS是一种罕见的恶性肿瘤，表现为平滑肌分化，明显的炎症浸润，接近单倍体化。大多数炎症性LMSs发生在深部软组织，最常见的是下肢，其次是躯干和腹膜后。它最常见于成年人，平均年龄35至40岁。近单倍化是一个重要的致病特征。基因表达谱分析揭示了参与肌肉发育和功能的差异表达基因，包括ITGA7、MYF5、MYF6、MYOD1、MYOG、PAX7。这些肿瘤有良好的临床结果。
组织学上，炎症性LPS由嗜酸性梭形细胞组成，细胞核钝端伸长，呈束状或梭形排列。核非典型性、多形性和核分裂率随组织学级别的不同而不同。大多数病例似乎是低级别。弥漫性炎症细胞浸润，常掩盖肿瘤细胞。炎症成分通常以小淋巴细胞为主，有时与浆细胞混合，但通常以组织细胞为主，包括聚集的泡沫细胞。可以看到沙质钙化。免疫组化，肿瘤细胞弥漫性阳性的SMA和不同年成阳性的desmin和caldesmon。
7.骨骼肌肿瘤列举改变
在年世卫组织分类中，横纹肌肉瘤(RMS)被细分为4种类型，包括胚胎型、腺泡型、多形性和梭形细胞/硬化型。梭形细胞/硬化性RMS根据遗传异常被新分为三种亚型：(1)VGLL2/NCOA2/CITED2重排的先天性梭形细胞RMS；(2)MYOD1突变型梭形细胞/硬化型RMS；和(3)骨内梭形细胞RMS(TFCP2/NCOA2重排)。尽管所有这些肿瘤都有梭形细胞/硬化型RMS的术语，但它们的形态、临床行为和潜在的分子变化是不同的。伴有VGLL2/NCOA2重排的先天性梭形细胞RMS患者预后良好，而那些Myod1突变的梭形细胞/硬化型RMSs则表现出侵袭性临床过程。骨内梭形细胞RMSs(TFCP2/NCOA2重排)显示片状和束状排列的上皮样细胞区域。外胚叶间质瘤是一种非常罕见的多表型肉瘤，包括间叶性和神经外胚层分化线。染色体2、8和11的三联体以及频繁的HRAS突变表明，外胚叶间质瘤与RMS的关系比与神经嵴肿瘤的关系更密切。因此，外胚叶间质瘤以前被归为外周神经鞘肿瘤)现在被重新归为骨骼肌肿瘤。
8.胃肠间质肿瘤GIST
在病理学分类中没有显著变化。GIST最可靠的预后参数是核分裂活性、肿瘤大小和解剖部位。WHO肿瘤分类系列第5版的一个重要变化是，传统的核分裂计数分母由10个HPF转变为以mm2表达的确定区域。由于不同的显微镜有不同大小的高倍视野，这可以标准化计算核分裂的真实区域。GIST的核分裂率可以用每5mm2的核分裂数来表示，在大多数现代显微镜下，用标准目镜直径为40的物镜，每5mm2的核分裂数相当于20-25个视野。
9.软骨-骨性肿瘤
软骨-骨性肿瘤的种类没有显著变化。骨外骨肉瘤(EOS)是一种罕见的恶性软组织肿瘤，以肿瘤细胞产生骨样物和骨基质为特征。EOS显示高度复杂的染色体畸变。虽然EOS和传统的小儿骨原性肉瘤在组织学和遗传上有相似之处，但EOS涉及的分子途径有显著的不同和机制上的差异。骨外间叶性软骨肉瘤的标题已从软骨-骨性肿瘤中被删除。
10.外周神经鞘肿瘤列举改变
在年世卫组织分类中，黑色素性神经鞘瘤曾被列为良性肿瘤类别。在年世界卫生组织的分类中，黑色素性神经鞘瘤一词被改为恶性黑色素神经鞘瘤(MMNST)，现在由于其具有侵袭性的临床行为被重新划分为恶性肿瘤。生物学潜能不确定的非典型性神经纤维瘤(ANNUBP)一词是最近专门针对1型神经纤维瘤病提出的，并不适用于散发性病变。ANNUBP至少有以下4个特征中的2个:细胞非典型性，神经纤维瘤结构的缺失，细胞增生，核分裂率1/50HPF,3/10HPF。
恶性黑色素神经鞘肿瘤
MMNST是一种罕见的侵袭性周围神经鞘肿瘤，由雪旺细胞均匀组成，呈现黑素细胞分化，通常发生于脊柱或内脏自主神经。约50%的病例伴有Carney综合征。MMNST主要发生于中年人，最常发生于中线附近的脊髓或自主神经。然而，MMNST已被报道在骨、软组织、心脏、支气管、肝脏、皮肤和胃肠道。PRKAR1A突变和PRKAR1A蛋白表达缺失在大多数情况下可见。
组织学上，MMNST表现为束状或片状非典型梭形和上皮样雪旺细胞。肿瘤细胞胞核呈空泡状、有核沟，常伴有假包涵体，胞浆嗜酸性和嗜双色性。可见明显的核深染，有明显的大核、核分裂和坏死。黑色素可呈粗团块状或细颗粒状，不同区域的色素沉着程度不同。约50%的病例有沙粒体。超微结构上，肿瘤细胞呈现典型的雪旺细胞特征，内含黑色素小体。免疫组化，肿瘤细胞强而弥漫性表达S蛋白和SOX10。肿瘤细胞的黑色素细胞标记物(如HMB45,melan-A，酪氨酸酶)也呈阳性，尽管PRKAR1A的表达通常缺失。
11.不确定分化的肿瘤列举改变
在年WHO分类中，NTRK重排梭形细胞瘤(新兴的)首次被描述为不确定分化的肿瘤类别。未分化/未分类肉瘤(以前被划分为一组单独的未分化/未分类肉瘤(US))已被归入分化不明确的肿瘤和新命名的未分类肉瘤(US)。约10%-20%的软组织肉瘤缺乏可识别的分化线，无法分类。USs可大致分为多形性细胞、梭形细胞、圆形细胞和上皮样细胞亚群。未分化多形性肉瘤是这类肿瘤中最大的一类，核型复杂，染色体数目从近单倍体到多八倍体不等。许多圆细胞US病例现在可以更精确地划分为特定的分子亚群。关于上皮样形态的USs的研究很少。血管平滑肌脂肪瘤(以前被归为脂肪细胞性肿瘤)现在被纳入分化不确定的肿瘤类别，并被分为两组:血管平滑肌脂肪瘤(良性肿瘤)和血管平滑肌脂肪瘤，上皮样[中间(局部侵袭性)肿瘤]类别。
NTRK重排梭形细胞肿瘤(新兴的)
NTRK重排梭形细胞肿瘤(除婴儿纤维肉瘤外)代表了一组新兴的分子定义的罕见软组织肿瘤，在形态学和组织学分级上具有广泛的光谱，在免疫组化分析中显示S蛋白和CD34的频繁共表达。这一临时类别包括最近描述的脂肪纤维瘤病样神经肿瘤和类似于周围神经鞘肿瘤的肿瘤。大多数肿瘤发生在儿童和青少年，表现为四肢或躯干的浅表或深部肿瘤。大多数肿瘤还存在NTRK1与多种基因伙伴的融合，这主要是由染色体间质缺失(LMNA)或倒置(TPR,TPM3)引起的。NREK重排肉瘤组中最具特征的实体之一是婴儿纤维肉瘤，其伴有ETV6-NTRK3融合。NTRK重排的识别是重要的，因为使用NTRK抑制剂治疗NTRK融合阳性肿瘤患者，无论肿瘤组织学如何，都具有高应答率(75%)。
组织学上，NTRK重排梭形细胞肿瘤表现出广泛的形态谱。这类肿瘤大多为低分化，特征是单形梭形细胞形态浸润性生长(图4A)，但也有一些表现为高分化表型，交叉束状细胞明显增多，核分裂计数高。可出现坏死。部分病例可见骨痂样基质胶原和血管周围透明化。免疫组化，肿瘤细胞呈片状表达S蛋白和CD34，无SOX表达。免疫组化显示pan-TRK呈弥漫性表达(图4B)。然而，弥漫性泛TRK免疫反应性是一种高度敏感但不完全特异的诊断标记物，建议进行分子研究以确定NTRK重排肿瘤的确诊。
图4：NTRK重排梭形细胞肿瘤。A.肿瘤细胞呈单形、梭形、无结构排列，基质胶原沉积明显。B.肿瘤细胞呈弥漫性细胞质表达TRK蛋白。
骨和软组织的未分化小圆细胞肉瘤列举改变
尤文氏肉瘤和尤文样肉瘤家族是高度侵袭性的圆形细胞间叶肿瘤，常发生于儿童和青壮年。近年来，根据基因融合类型，在未分化圆细胞肉瘤的分类中出现了新的孤立性肉瘤。在年的WHO分类中，对未分化的骨小圆细胞肉瘤和软组织肿瘤进行了新的分类。新的章节包括尤文氏肉瘤和3个主要类别，包括伴EWSR1非ETS融合的圆形细胞肉瘤、CIC-重排肉瘤和BCOR基因改变的肉瘤。虽然这些实体表现出相当大的形态重叠，大多数表现出特征的形态和临床特征预测潜在的分子改变。结合组织学、免疫组织化学和分子的发现，包括下一代基于测序的方法，可以在大多数情况下进行准确的分类。骨和软组织的未分化小圆细胞肉瘤见表4。
表4：年WHO分类骨和软组织未分化小圆细胞肉瘤：
伴EWSR1非ETS融合的圆形细胞肉瘤
伴EWSR1非ETS融合的圆形细胞肉瘤比较少见，EWSR1或FUS融合的圆形和梭形细胞肉瘤涉及的伙伴与ETS基因家族无关。与EWSR1或FUS最常见融合的基因包括NFATC2和PATZ1。与尤文氏肉瘤相比，这些肿瘤多发生于年龄较大的患者。EWSR1-NFATC2肉瘤主要发生在长骨干骺端或骨干，其比例为4:1，高于软组织。软组织病例包括四肢、头、颈和胸壁。FUS-NFATC2肿瘤仅见于长骨。EWSR1-PATZ1肉瘤见于胸壁、腹部、四肢、头部和颈部的深部软组织。
组织学上，与传统的尤文氏肉瘤相比，EWSR1-NFATC2和FUS-NFATC2是异质性的，由小到中等大小的圆形和/或梭形细胞组成，主要分布在纤维透明或黏液透明基质背景下的索状、小巢状、小梁和假腺泡结构中。可见核多形性、核仁明显、胞浆透亮等不典型特征。免疫组化，半数病例肿瘤细胞弥漫性表达CD99，PAX7和NKX2-2也可能被表达。可见细胞角蛋白(AE1/AE3)局灶点状染色。EWSR1-PATZ1肉瘤的组织病理学和免疫表型特征也是异质性的。肿瘤细胞小、圆、梭形，常伴有纤维间质。肌源性标记物(如desmin,myogenin,MYOD1)和神经源性标记物(如S蛋白，SOX10,GFAP)在不同水平上共同表达。CD34可以表达，而CD99不一致表达。
CIC-重排肉瘤
CIC重排肉瘤是一种高级别圆形细胞未分化肉瘤，以cic相关基因融合为特征，多为CIC-DUX4。它是Ewing样肉瘤家族中最常见和最具特征的亚群。表现的年龄范围很广，从儿童到老年人，略以男性为主。CIC肉瘤大多发生在四肢或躯干的深部软组织，较少见于头颈部、腹膜后或骨盆。原发性骨累及很少见(5%)。绝大多数病例中都存在CIC-DUX4融合，其原因是t(4;19)(q35;q13)或t(10;19)(q26;q13)易位。大约5%的病例与非DUX4基因融合有关，包括FOXO4、LEUTX、NUTM1和NUTM2A。CIC-重排肉瘤比尤文氏肉瘤更具侵袭性。
组织学上，CIC重排肉瘤不像尤文氏肉瘤那么单调，由未分化的圆形细胞弥漫性片状组成，呈分叶状生长(图5A)。可见部分梭形或上皮样肿瘤细胞。肿瘤细胞常表现为轻度的核多形性，染色质呈空泡状，核仁明显，胞浆呈轻度嗜酸性或透明。坏死是常见的，核分裂率通常很高。在三分之一的病例中，存在局灶性黏液样基质改变。免疫组织化学上，肿瘤细胞通常表达CD99(多数为斑片状，不常见为弥漫性和膜性)。肿瘤细胞经常表达WT1和ETV4(图5B)，它们是有用的辅助标记。CIC-NUTM1融合的肉瘤已被证明表达NUT蛋白。
图5：CIC-重排肉瘤。A.肿瘤细胞呈圆形，小叶状生长。与尤文氏肉瘤相比，有更多的多形性。B.肿瘤细胞中ETV4核表达较强。
伴有BCOR基因改变的肉瘤
伴BCOR基因改变的肉瘤是不常见的，比尤文氏肉瘤的发病率低得多，被分为两组：BCOR-CCNB3肉瘤和BCOR内串联重复肉瘤(BCORITD)。BCOR-CCNB3肉瘤多发于骨组织，多见于骨盆、下肢和椎骨旁。BCOR-CCNB3肉瘤在儿童中具有显著的易感性。90%的患者年龄在20岁以下，男性居多。伴有BCOR-ITD的肉瘤主要发生在躯干、腹膜后、头部和颈部的软组织，典型的四肢除外，并且发生在一岁以内或出生时可能存在。
在组织学上，BCOR家族肿瘤表现出明显的形态重叠。典型的BCOR-CCNB3肉瘤由均匀增生的原始小圆形到卵圆形细胞组成，呈实性片状排列，或呈模糊的嵌套状，周围有丰富的毛细血管网。伴有BCOR-ITD异常的肉瘤显示不同程度的细胞结构，从实性的原始细胞片到分散的梭形细胞的低细胞区，在黏液样基质中，并伴有精细的血管。免疫组化，几乎所有肿瘤均显示BCOR和CCNB3表达。然而，由于CCNB3和BCOR免疫组化缺乏足够的敏感性和特异性，分子遗传学方法仍然是诊断的必要手段。与尤文氏肉瘤相比，CD99在42%至80%的病例中表达，呈现更多的异质染色模式。多数病例肿瘤细胞也有TLE1和SATB2的表达。
总结
本综述总结了世界卫生组织年软组织肿瘤分类的主要变化，并选择了新的实体和亚型。世界卫生组织年的分类详细介绍了软组织肿瘤分类的最新进展，以及我们在结合组织学和分子遗传学发现的基础上对发病机制的理解。随着未分类和不常见软组织病变的组织学、分子学、遗传学和临床发现的积累，软组织分类将继续发展。需要进一步研究了解软组织肿瘤的发病机制和行为，提高诊断的准确性。
张仁亚编译
医院
年12月15日，星期二
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