版WHO睾丸和阴茎肿瘤新分类解读 [复制链接]

　作者：吕炳建（浙江大学医院病理科）程亮（IndianaUniversitySchoolofMedicine）

　　来源：中华病理学杂志

　　版泌尿系统及男性生殖器官肿瘤WHO分类（简称新版），反映了最近10年对泌尿系统及男性生殖各器官肿瘤临床病理学和分子遗传学的新认识，在肿瘤分类上有一定变动[1]。本文结合版WHO肿瘤分类[2]，介绍新版WHO睾丸和阴茎肿瘤分类变化，重点讨论睾丸生殖细胞肿瘤、阴茎鳞状细胞癌及其前驱病变的相关进展。

　　一、睾丸和睾丸周围肿瘤

　　（一）生殖细胞肿瘤

　　新版WHO睾丸生殖细胞肿瘤分类变动较大，主要包括睾丸生殖细胞肿瘤前驱病变的概念演变及相应的睾丸肿瘤分类与命名的变化。分子遗传学研究进展和新型抗体的应用是生殖细胞肿瘤WHO分类进展的重要推动因素[1,2,3,4]。

　　1、睾丸生殖细胞肿瘤前驱病变命名变化

　　睾丸生殖细胞肿瘤前驱病变最早命名为“原位癌（CIS）”，但生殖细胞肿瘤并非上皮起源，“原位癌”的名称不贴切。版WHO分类采用“小管内生殖细胞肿瘤，未分类（IGCNU）”的名称，但“未分类”一词易引起歧义。新版WHO分类整合前述名称，将此类病变命名为“原位生殖细胞肿瘤（germcellneoplasiainsitu，GCNIS）”。GCNIS源于原始生殖细胞，限于精原干细胞龛（spermatogonialniche），是目前公认的睾丸生殖细胞肿瘤前驱病变（图1）。小管内生殖细胞肿瘤超出精原干细胞龛范围，则列入分化类型，在各类生殖细胞肿瘤名称前加上“小管内”一词命名。它代表GCNIS和浸润性生殖细胞肿瘤之间的中间状态，以小管内精原细胞瘤和小管内胚胎性癌最常见。小管内生殖细胞肿瘤细胞学特征及免疫表型与相应浸润性肿瘤一致[1]，可资鉴别。

　　2、生殖细胞肿瘤分类变化

　　版WHO肿瘤分类完全按形态学特征分类。新版WHO则在Oosterhuis和Looijenga[3]的分类基础上，依据GCNIS与肿瘤起源的关系，将睾丸生殖细胞肿瘤分成GCNIS起源及与GCNIS无关的生殖细胞肿瘤两大类（表1）。卵*囊瘤和畸胎瘤发生可与GCNIS有关或无关，因此，新版WHO分类将其分为青春期后型和青春期前型两类（表2，表3）。青春期后型和青春期前型卵*囊瘤病理形态学无明显差别（图2，图3）。新版WHO分类把皮样囊肿、表皮样囊肿和高分化神经内分泌肿瘤（类癌）列为青春期前型畸胎瘤的高度特化亚型（单胚层畸胎瘤）。体细胞恶性成分只见于青春期后型畸胎瘤，新版WHO的定义为：纯型恶性间叶或上皮成分至少达一个低倍镜视野（4倍物镜，视野直径5mm）。畸胎瘤发生的恶性肿瘤以肉瘤最常见（半数以上为横纹肌肉瘤），癌少见。“精母细胞肿瘤（spermacytictumor）”（图4）旧称“精母细胞型精原细胞瘤”，它与GCNIS无关，旧称显示了其与GCNIS有关的精原细胞瘤在发生机制、临床病理等方面均有区别（表4），亦避免因命名歧义导致不必要的放疗、化疗。

　　3、新增类型、亚型

　　新版WHO分类还出现一些新增类型和亚型。（1）消退性生殖细胞肿瘤（regressedgermcelltumor）：为部分或完全消退的生殖细胞肿瘤，睾丸残留GCNIS、瘢痕/纤维性结节状病灶和特征性的小管内粗大钙化，多伴有淋巴浆细胞浸润、含铁血*素吞噬细胞和肉芽肿等。多为睾丸外肿瘤（尤其是后腹膜转移瘤）的首发症状。其临床意义在于明确睾丸为原发部位，以切除睾丸、降低肿瘤复发风险。（2）弥漫性胚胎瘤（diffuseembryoma）：为混合性生殖细胞肿瘤的独特亚型，以大致等量的胚胎性癌和卵*囊瘤规律性（“项圈样”）排列为特征。在卵*囊瘤中，尚提及壁型和肉瘤样/梭形细胞两个亚型。（3）滋养细胞肿瘤分类变化：新增上皮样滋养细胞肿瘤（图5）和囊性滋养细胞肿瘤（图6）；单向型绒毛膜癌不列为非绒毛膜癌性滋养细胞肿瘤，归入绒毛膜癌的亚型。

　　（二）性索-间质肿瘤

　　新版WHO性索－间质肿瘤分类变化不大。支持细胞肿瘤分类有变动：（1）非特指类型支持细胞瘤（图7）：60%～70%的病例有CCNB1基因突变和β－catenin蛋白细胞核着色。硬化性支持细胞瘤也有CCNB1基因突变，故列为非特指类型的变异型。（2）大细胞钙化型支持细胞瘤（图8）：无CCNB1基因突变和β－catenin蛋白细胞核着色，列为单独类型。约1/3病例和Carney综合征有关，并有PRKAR1A基因的生殖细胞突变。（3）管内大细胞透明样支持细胞瘤（intratubularlargecellhyalinizingSertolicelltumour）：几乎仅见于Peutz－Jeghers综合征，与STK11基因的生殖细胞突变有关。肿瘤很少形成肿块。镜下以胞质淡染或红染的大支持细胞小管内增生和基底膜增厚为特征。新版WHO还将肌样性腺间质肿瘤（myoidgonadalstromaltumor）列为新出现的性索－间质肿瘤类型。

　　（三）含生殖细胞和性索－间质成分的肿瘤

　　新版WHO分类仅保留性腺母细胞瘤，并强调它常伴有可能的前驱病变——“未分化性腺组织”。

　　（四）其他

　　卵巢上皮性肿瘤分类更细化，基本参考女性卵巢肿瘤分类。间皮瘤不保留良性类别。囊性间皮瘤被认为是非肿瘤性病变，现称间皮囊肿。高分化乳头状间皮瘤部分病例具有交界性生物学行为，如出现明确的间质浸润，应视为恶性。

　　二、阴茎肿瘤

　　新版WHO分类的最大变动是阴茎鳞状细胞癌及其前驱病变（阴茎上皮内瘤变，PeIN）分类变化，强调肿瘤分类与人乳头状瘤病*（HPV）的相关性。

　　（一）鳞状细胞癌

　　非HPV相关的鳞状细胞癌包括普通型、疣状癌、假增生性癌、假腺性癌、乳头状癌、腺鳞癌和肉瘤样鳞状细胞癌等类型，常见p53蛋白过度表达、p16蛋白阴性。HPV相关的鳞状细胞癌包括基底样型、湿疣样型、湿疣样－基底样癌、乳头状－基底样癌、透明细胞癌、淋巴上皮瘤样癌和髓样鳞状细胞癌等，p53蛋白低表达、p16蛋白过度表达。假增生性癌、隧道状癌、湿疣样－基底样癌、乳头状－基底样癌、淋巴上皮瘤样癌等为WHO新增变异型。假增生性癌是一类少见、分化很好的鳞状细胞癌，细胞几无异型性。确诊依赖不规则、呈浸润性生长的鳞状细胞巢团。隧道状癌以内生性迷宫样结构和充满角化物的囊肿为特征的低级别肿瘤，为疣状癌的变异型，不发生转移。湿疣样－基底样癌是基底样癌的乳头状变异型，形成具有纤维血管轴心的乳头状结构，似湿疣或尿路上皮肿瘤，但瘤细胞具有基底样特征。淋巴上皮瘤样癌罕见，形态与鼻咽部的同类肿瘤一致。肉瘤样鳞状细胞癌临床进展凶险，新版WHO分类明确要求梭形细胞成分不少于30%。高达30%的鳞状细胞癌为混合性癌，诊断时应注明各亚型的比例。

　　新版WHO分类建议阴茎鳞状细胞癌采用国际泌尿病理协会（ISUP）/WHO分级系统，分高分化（G1）、中分化（G2）和低分化（G3）三级。肿瘤分级的主要依据是细胞核多形性而非角化程度。阴茎鳞状细胞癌常有不同分化区域，根据细胞核多形性最显着的区域（≥1个高倍镜视野）分级。

　　（二）阴茎上皮内瘤变（penileintraepithelialneoplasia，PeIN）

　　PeIN是阴茎鳞状细胞癌的前驱病变，按定义即为高级别瘤变，无需分级。鲍温病、Queyrat增殖性红斑、鲍温样丘疹病等名称均为临床诊断，不宜列为病理诊断。非HPV相关的PeIN为分化型，HPV相关的PeIN包括基底样型和湿疣样型，p53和p16蛋白表达模式同鳞状细胞癌（图9）。

　　图1原位生殖细胞肿瘤，以曲细精管内散在肿瘤细胞为特征，图A　示肿瘤细胞多位于曲细精管底部（精原干细胞龛），细胞大，胞质透亮，核形略不规则，染色质颗粒粗块状　HE　高倍放大，图B　示胚胎性生殖细胞标记OCT4阳性　EnVision法　高倍放大

　　图2卵*囊瘤Schiller－Duval小体，形成血管套样结构，并有多量细胞内、外透明小球　HE　低倍放大

　　图3卵*囊瘤微囊样结构，散在小片肝样分化区域　HE　低倍放大

　　图4精母细胞肿瘤，肿瘤细胞形态多样，有特征性的三类肿瘤细胞：小的淋巴样细胞，核圆，染色质致密；中等大小细胞，染色质细颗粒状或细丝状，可见核仁；多核巨细胞，细胞核结构与中等大小细胞相似　HE　中倍放大

　　图5上皮样滋养细胞肿瘤，鳞状上皮样滋养细胞排列紧密，形态单一，体积不大，胞质透亮或嗜酸性染色，单核，细胞间见透明样物沉积　HE　低倍放大

　　图6囊性滋养细胞肿瘤，囊壁衬覆数层单核滋养细胞，部分细胞内有腔隙，周围组织见畸胎瘤成分　HE　低倍放大

　　图7非特指类型支持细胞瘤，肿瘤细胞呈条索状排列，相互吻合，肿瘤细胞异型性不大，胞质略偏嗜酸性染色，间质水肿，小血管管壁透明变性　HE　低倍放大

　　图8大细胞钙化型支持细胞瘤，肿瘤细胞形成实性或中空小管状结构，部分管腔内见钙化，肿瘤细胞体积大，胞质丰富，嗜酸性染色，细胞异型性不明显，间质内见大量中性粒细胞浸润　HE　低倍放大

　　图9基底样型阴茎上皮内瘤变，图A　示鳞状上皮为未成熟基底样细胞所取代，细胞形态单一，胞质少，嗜碱性染色，核质比高，核大、深染，异型明显，核分裂象多见　HE　低倍放大；图B　示肿瘤细胞p16弥漫阳性　EnVision法　高倍放大

　　综上所述，新版WHO睾丸和阴茎肿瘤分类较旧版的变动主要包括：将睾丸生殖细胞肿瘤前驱病变命名为GCNIS，并以此对生殖细胞肿瘤进行分类；精母细胞肿瘤取代精母细胞性精原细胞瘤的旧称；阴茎鳞状细胞癌重新分类的依据是其与HPV感染的相关性；引入了一些新的病理学亚型等。这些分类变动有很重要的临床病理意义，病理医师要引起重视，宜与泌尿生殖专科医师积极沟通，以推动新分类的合理应用。

　　参考文献：

　　[1]MochH,HumphreyPA,UlbrightTM,etal.WHOclassificationoftumoursoftheurinarysystemandmalegenitalorgan[M].Lyon:IARCPress,.

　　[2]EbleJN,SauterG,EpsteinJI,etal.Pathologyandgeneticsoftumoursoftheurinarysystemandmalegenitalorgans[M].Lyon:IARCPress,.

　　[3]OosterhuisJW,LooijengaLH.Testiculargerm－celltumoursinabroaderperspective[J].NatRevCancer，，5（3）：–.

　　[4]MontironiR,ChengL,ScarpelliM,etal.Pathologyandgenetics:tumoursoftheurinarysystemandmalegenitalsystem:clinicalimplicationsofthe4theditionoftheWHOclassificationandbeyond[J].EurUrol,，70（1）：–.DOI:10./j.eururo..03..