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少见妇科恶性肿瘤
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出版社名称：科学出版社
出版日期：-03
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第1章妇科肿瘤的分子靶标
一、引言
过去的20年，我们对癌症分子驱动的了解呈指数性增加。这些了解引出了癌症个体化医护的概念，也就是个体肿瘤能够检查出特异性的分子变化，这种分子变化使肿瘤对靶向特异性变化的新治疗方法敏感。HER2过表达乳腺癌的HER2(ERBB2)靶向疗法，以及EGFR(ERBB1)基因突变肺癌的EGFR抑制剂的出现，就明显成功地支持了靶向特异性分子谱可使临床获益这个概念。
至于妇科肿瘤，研究人员目前认为，任何个体肿瘤的潜在驱动机制可能呈现显著的异质性，哪怕这些肿瘤的组织学特性相同。鉴别导致卵巢癌、子宫内膜癌和宫颈癌不同亚型的关键分子信号通路，对发展下一代靶向疗法的临床试验至关重要。本章节致力于探索一些分子信号通路和蛋白，它们参与卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌和阴道癌一些重要亚型的病理变化。尽管肿瘤个体化治疗尚未完全应用于妇科领域，靶向P13K、MAPK信号通路及HER2和VEGF受体及PARP蛋白的疗法已展现出能提高患者治疗选择的前景。
二、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)通路
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)通路的致癌变异在子宫内膜癌和卵巢癌中常见[1-3]。P13K是Akt的上游激活因子，mTOR和它*终调节细胞生长、血管生成、迁移和存活[2，4]。在有报道的三类P13K酶中，IA类P13K与促进癌变*密切相关[5]。P13K被受体酪氨酸激酶和G蛋白偶联受体激活，传递磷酸基团到磷脂酰肌醇4，5-二磷酸(PIP2)的肌醇环，产生信号分子磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸(PIP3)。这个过程受磷酸酶和张力蛋白类似物(PTEN)的负调节[5]。直接的下游调节因子AKT和mTOR被磷酸化激活，诱导促进生长、侵袭、转移和细胞存活的基因发生转录。
肿瘤中P13K通路激活的潜在机制有许多，包括受体酪氨酸激酶激活、P13K通路负性调节因子的扩增、突变、缺失或沉默，以及下游激酶调节因子的激活或扩增等[4]。相关的研究已证实，在乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、脑癌、卵巢癌和*近报道的高危子宫内膜癌中，PIK3CA基因的获得性功能突变具有显著的普遍性[2，6-12]。*近的报道表明，基因扩增影响20%-40%的卵巢癌、子宫内膜癌和宫颈癌，涵盖了它们所有的亚型。获得性功能突变更加普遍地发生在内膜样子宫内膜癌、透明细胞癌和卵巢子宫内膜样癌，发生频率约是20%r13-18。而且，P13K的激活与化疗耐受和生存恶化相关，提示靶向抑制可以增强传统铂类化疗治疗的效果[19-24]。
考虑到P13K信号通路激活在妇科肿瘤中的高度普遍性，抑制此级联反应的靶向疗法在造福卵巢癌、子宫内膜癌和宫颈癌患者方面有极大的应用前景[11，25]。多项子宫内膜癌和卵巢癌工、Ⅱ期临床试验检测了一些靶向P13K通路的药物[26-28]。雷帕霉素类似物作用于哺乳动物的靶点，抑制mTOR-P13K通路的下游调节因子。西罗莫司的Ⅱ期试验显示了它的客观疗效和稳定病情的显著效果[27，29，30]。除了西罗莫司类药物，PI3K通路的其他抑制剂，包括直接P13K抑制剂、P13K/mTOR双重抑制剂和AKT抑制剂正在研究中，以用于卵巢癌和子宫内膜癌的治疗[5，28，31]。早期临床试验报道显示，无论有没有发生PIK3CA的获得性功能突变，单药有效率大约为30%，有效持续时间有限，导致治疗耐受[26，]。这个观察引发一个猜想，就是靶向阻断一个重要信号通路的过度激活的蛋白，比如P13K、AKT或mTOR可能不能产生显著的临床疗效。了解耐受的作用机制将对临床使用靶向疗法至关重要。
总的来说，有效的生物标志物的鉴别对靶向治疗的成功具有重要意义。对于P13K信号通路，有报道PIK3CA基因的扩增以及它的催化亚基(PIK3CA)和调节亚基fPIK3R1)的获得性功能突变已在卵巢癌、子宫内膜癌和宫颈癌中检测。一些基础和临床研究数据表明，这些携带基因突变的肿瘤对P13K通路抑制的灵敏度增强[24，32，36]。在妇科恶性肿瘤中，子宫内膜癌的分子变异程度*高。一些数据明确地显示了可以筛选候选基因用于临床试验，以便使*有可能应答的患者获得更多的益处。但是，没有基因突变或扩增的患者对P13K通路也有应答，说明需要使用其他标准来鉴别这些*有可能应答的患者L37-40]。P13K抑制因子的工期试验证实了这些发现，但是不可否认携带有特异的获得性功能突变的肿瘤患者的应答*有效[4]。目前正在开展一项试验，挑选PTEN缺失或PIK3CA获得性功能突变的子宫内膜癌患者，用于靶向P13K或AKT药物的临床试验，同时确定这些特性是否对直接治疗灵敏。
三、有丝分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)通路
有丝分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)信号通路是另一个与多种癌症相关的生长信号级联反应，也是对靶向治疗发展有意义的另一个研究对象[56-58]。受体酪氨酸激酶(RTK)家族是研究得比较多的激酶家族之一。MAPK激酶激酶(MAPKKK)磷酸化激活MAPK激酶(MAPKK)，后者转而磷酸化激活MAPK的Thr和Tyr残基[59]。GT-Pase家族成员Ras和Rho从受体复合物传递信号到MAPKKK。哺乳动物中有4个主要的MAPK信号通路。它们是胞外信号相关激酶(ERK)，ERK5，p38-MAPK1和2，以及c-jun氨基末端激酶(JNK)1、2和3。通常ERK通路应答于生长因子刺激，p38-MAPK和c-jun的激活受压力刺激，如UV照射和炎性细胞因子[60，61]。但是也有生长因子通过交叉反应激活p38-MAPK和c-JNK的例子。
Ras蛋白是连接细胞表面膜受体和其下游效应信号MAPK通路的不可或缺的中间调节因子。11.6%～83%的内膜样子宫内膜癌有k-ras突变[62-67]。用KRAS突变细胞系模型和MEK抑制剂的体外研究表明，MAPKlERKl-2促进子宫内膜癌细胞增殖L68-73]。
*近的研究进一步强调了信号通路之间相互作用的复杂性。二甲双胍(metformin)，一种口服双胍类药物，通常用于2型糖尿病的治疗，可局部激活AMPK信号通路，抑制P13K/AKT/mTOR通路的生长促进作用，抑制细胞增殖。*近研究显示，在子宫内膜癌中持续表达k-ras，能下调ERK和AKT信号通路，促进子宫内膜癌细胞死亡。在子宫内膜癌细胞中，二甲双胍剂量依赖性的激活AMPK[74，75]。MAPK抑制剂司美替尼（selumetinib，AZD-）的试验正在复发性子宫内膜癌中进行(NCT)[75]。
MAPK在卵巢低级别浆液性癌(LGSC)和浆液性交界瘤的生理病理过程中起重要作用。尽管约85%的上皮性卵巢癌是浆液性的，只有约10%是LGSC[76-78]。LGSC几乎没有p53突变但有KRAS或BRAF突变。与此相反的是，高级别浆液性癌一般有p53突变但极少有KRAS或BRAF的突变。
据估计，80%的卵巢LGSC激活MAP激酶通路[79]。同样，78%的前期病变交界瘤（一直被称为“低度恶性潜能肿瘤”）也激活了MAP激酶通路[79，80]。尽管LGSC和高级别浆液性癌有不同的临床表现和分子谱征，它们都是用铂类和紫杉烷类治疗并接着进行手术。特异性信号通路的识别可用于靶向治疗，以产生更好的疗效。
一项妇科肿瘤组(GOG)MEK抑制剂司美替尼（AZD-）的Ⅱ期试验，有效率为15%。在复发性LGSC患者中可观察到65%的稳定发病率和平均11个月的无疾病进展生存(PFS)期[81]。
四、人表皮生长因子受体2(HER2)
人表皮生长因子受体2(HER2)，也叫作HER2/neu或c-erbB2，是一个生长因子受体酪氨酸激酶，与很多肿瘤有关。在乳腺癌、结肠癌、胃癌、食管癌、卵巢癌和子宫内膜癌中，存在HER2(ERBB2)基因的扩增和HER2蛋白的过表达[82-88]。HER2基因定位于染色体17q21，编码一个kDa的跨膜酪氨酸激酶受体。HER2是人表皮生长因子受体超家族一个研究较多的成员，由3个其他的酪氨酸激酶受体（HER1/EGFR，HER3和HER4）组成，经配体激活后二聚化并通过MAPK和PI3K/AKT/mTOR信号通路诱导信号转导[89-96]。这种下游通路的激活诱导促进细胞恶性转化的基因产生，影响细胞存活、增殖、血管生成和迁移（彩图1-1）。
高级别的子宫内膜癌，包括3期内膜样癌、子宫浆液性癌(USC)和癌肉瘤，有10%～30%的HER2基因扩增，高达70%的HER2蛋白过表达，引起总生存率下降[97-]。尽管临床前数据良好，在复发性子宫内膜癌中两个抗HER2治疗的Ⅱ期试验呈现出低有效性[99，]。这些试验提示直接作用于HER2抑制的单药疗法效果有限，可能是因为本来就存在的或药物引起的耐药性[]。
在例卵巢恶性肿瘤中检测膜HER2的蛋白表达，12%的肿瘤显示了2或3倍的蛋白表达。考虑到HER2过表达的低普遍性，这种治疗方法的应用价值可能有限[-]。
五、血管内皮生长因子(VEGF)
血管生成是肿瘤细胞生物学的重要组成部分，对于患妇科肿瘤的女性来说，它已经成为一个很有前景的治疗方向[-]。
几乎所有抗血管生成的疗法靶向VEGF信号通路。VEGF家族包含6个相关蛋白，其中*重要的是VEGF-A，它是第*个被发现并称为simply“VEGF”，其他异构体（VEGF-B，C和D）更特异性地参与初期和位点特异的血管生成[-]。VEGF-A在本章中将被称为simply“VEGF”。
在妇科恶性肿瘤中，血管生成信号通路在卵巢癌中已被广泛研究[]。数据显示，血管生成在卵巢癌的转移扩散中起了重要作用，血管生成信号增强是卵巢癌预后不良的一个因素[，-]。在人卵巢癌细胞系和肿瘤中已研究了高水平的促血管生成因子，如组织缺氧诱导因子1(HIF-1)、VEGF和PDGF，以及低水平的抗血管生成因子如内皮他丁等[，]。
贝伐单抗是一个人来源的抗循环性VEGF的单克隆抗体。高级别和低级别卵巢癌的回顾性研究表明，在复发性化疗耐受情况下使用贝伐单抗的有效性[-]。接下来发表的两个Ⅱ期试验显示有效率高达15%-21%，临床受益率（稳定发病率十有效率）高于60%[，]。Ⅲ期试验数据记录了贝伐单抗在卵巢癌中的活性[-]。年，OCEANS试验报道了卡铂和吉西他滨与贝伐单抗联合用药，与不使用贝伐单抗的联合用药相比，显著延长铂类敏感的复发性卵巢癌患者的PFS4个月[，]。显然这个试验用药组使用贝伐单抗直到病情恶化，提高了持续进行抗血管生成治疗的可能性，也有助于存活率。*近的AURELIA试验(NCT)报告显示，随机分配具有铂类耐药的卵巢癌患者使用贝伐单抗联合脂质体多柔比星、托泊替康或周剂量紫杉醇方案，与单药化疗方案相比，PFS提高。*有协同效果的是紫杉醇和贝伐单抗联合，PFS几乎延长11个月[，]。两个Ⅲ期试验（GOG和ICON7）评估一线使用贝伐单抗和稳定卵巢癌的效果，PFS提高，但总生存率没有影响[-J。
更多的靶向VEGF或其受体的血管生成类药物已经进入临床试验。根据Ⅱ期试验结果．VEGF-Trap（阿柏西普）联合多西他赛在复发性卵巢癌中有效率为54%[]。很多直接作用于VEGF受体的受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂的试验也在进行。除了PDGF受体、表皮生长因子受体(EGFR)和c-Kit等VEGF受体外，索拉非尼、舒尼替尼和帕唑帕尼等药物靶向作用于许多其他的RTK。在复发性卵巢癌患者中对这些RTK抑制剂开展的临床试验有限，应答率并没有像贝伐单抗那样有效[-]。尚没有一项试验能检测VEGF通路增强的活性，这点可能在增加一些多激酶抑制剂的相关临床获益中需要[，-]。
目前对子宫内膜癌中血管生成的作用了解较少。免疫组化染色检测临床前血管平均密度(MVD)计数，以研究子宫内膜癌和子宫内膜增生的血管生成。Abulafia等比较了子宫内膜增生和工期子宫内膜癌的MVD计数，发现随着病理组织从简单的增生恶化到浸润性的癌，MVD计数也随之变化[]。作者总结，高级别和侵袭程度高的肿瘤与血管生成活性增强直接相关[]。Kaku等证实了这些发现，他们研究了85例Ⅰ期和Ⅱ期子宫内膜癌样本，MVD与肿瘤级别、子宫肌层侵袭程度和脉管浸润强度相关[]；另外一项临床前研究发现，高水平的MVD计数与不良的PFS和总生存率(OS)相关，证实血管生成可成为子宫内膜癌的一个临床相关表征[]。
一个多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)索拉非尼的Ⅱ期试验有效率是5%[]。舒尼替尼在同样群体中的Ⅱ期试验有效率为15%，*性主要限于疲劳和高压群体[]。贝伐单抗的Ⅱ期试验(GOGE)有效率是13.5%，与其他单药用药进行了很好地对比。肿瘤和血清VEGF水平经免疫组化和ELISA实验进行量化，与有效率和存活率相关。高水平的肿瘤VEGF与存活率增加相关，同时增加的循环血清VEGF水平与存活率降低和治疗失败相关[]。这项研究提示，VEGF水平可以作为生物标记物来预测哪个患者更适合于VEGF靶向治疗。
异常血管的研究在宫颈癌中有报道[]。早期和晚期宫颈癌的组织病理学研究表明，阴道镜检查3%的原位癌患者血管异常，50%的微创疾病患者和%的侵袭性癌患者[]有血管异常。对MVD和VEGF表达的研究结果并不一致，MVD计数与侵袭程度、局部淋巴结转移有关，并且淋巴管浸润可以为宫颈癌妇女提供独立的预后信息[-]，高水平的VEGF蛋白表达与肿瘤大小、脉管浸润和淋巴结转移以及短暂的无病间期相关[-]。
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