近年来，中国癌症负担持续加重。年，中国癌症发病率增幅达2%。随着对癌症发生、发展及耐药机制认识的逐渐深入，针对癌症异质性的精准治疗得到愈来愈多医务工作者的认可。
医院第四医学中心肿瘤内科肖文华教授在接受论坛报的采访时，医院基因检测项目的开展情况，面临的挑战，以及在肿瘤精准诊疗时代我国基因检测与其他国家存在的差距发表看法。
访
谈
内
容
论坛报
请您介绍一下贵院的基因检测项目近些年的开展情况？
肖文华教授
当前基因检测非常普遍，尤其是在基因检测敏感性和特异性具有明显优势的高通量的二代测序技术（NGS）的临床应用，在出门诊时，几乎人手一册NGS检测报告。
医院由于医院*策的原因，目前尚未开展NGS检测。但对于各种指南以I或II类证据推荐的基因检测项目，我院病理科是常规开展，多采用基于PCR的技术，比如肺癌EGFR的基因检测；又比如结肠直肠癌中对靶向治疗的选择有着决定性的作用的KRAS、NRAS和BRAF基因的突变状态；对于病情比较复杂的患者，若经济状况较好，需要进一步治疗者，可建议到有NGS医院进行NGS大panel基因检测，以便获得更多的致病基因变异信息、用于临床治疗指导。
论坛报
您认为有哪些因素会影响基因检测的结果？
肖文华教授
影响基因检测结果的因素较多：
?首先是取材的问题，通常肿瘤组织来源手术大标本最好，取材时需有经验的病理科大夫操作，尽量取到富含活的肿瘤细胞的部分；穿刺和活检标本以及恶性胸腹腔积液需要有足量的肿瘤细胞数，必须经过病理科医师鉴定后方能作为合格的生物检材，如果没有病理科医师在基因检测的第一个环节——取材的质量控制，后续的检测也无法得出可靠真实可信的结果；血液循环肿瘤DNA（ctDNA）的基因检测多用于晚期广泛播撒肿瘤，是肿瘤组织基因检测的重要补充，敏感性相对较低，但特异性高，宁可信有，不信无。
?其次是取材部位，如骨转移病灶活检，由于长达一周的酸性溶液脱钙，获得的核酸质量不高、影响检测结果；穿刺活检可能还存在肿瘤空间异质性，局部肿瘤组织不能反映肿瘤整体状况。
?再次是NGS不同的检测平台，只以DNA扩增为基础的NGS检测平台，对融合基因变异的检出率较低，而DNA和RNA双检测平台才能发现更多的融合基因变异。
?最后是标本的放置时间，随着肿瘤标本放置时间的延长，提取的核酸质量差，超过3年的石蜡标本多不能用于NGS检测。
总之标本的来源，质量，取材位置，检测方式，放置时间都会影响最终的检测结果，病理科医师在肿瘤标本质量控制中起重要作用。
论坛报
您觉得在临床应用中，基因检测面临的挑战主要来源于哪些方面？
肖文华教授
基因检测面临的首要问题是检测结果不能涵盖所有，主要还是当前我们处于后基因时代即基因功能和调控的研究、开发时代，实际上，人类对自身基因功能的了解还很有限，冰山一角。众所周知，精准治疗是基因组学、转录组学、蛋白组学、代谢组学和表观遗传组学大数据在医学中的运用，而当前临床广泛开展的NGS基因检测技术只是检测了患者基因组的核酸（DNA和RNA）的变异，反映出的问题相对局限，远远不能解释肿瘤的本质所在，这就是在临床上常常看见同样基因改变的不同个体对同一治疗的不同反应现象，只有把所有基因功能及其调控机制都研究清楚了再结合多组学的检测方能为病人做出精准的个体化治疗，这是我们现行的基因检测所面临的主要挑战。
第二个挑战来源于基因检测公司的管理和NGS技术的规范化和标准化。我们国家目前可能有上千家基因检测公司，其技术水平上也存在很大的差别，各个检测公司都有自己的检测技术专利，尤其是在质控的管理上存在问题，一些基因检测公司根本就没有可靠的病理医师，在肿瘤标本的处理不合格，后续结果就不可靠，导致不同公司检测结果也不一致，严重影响到基因检测的信誉度。尽管各种相关医学学会出台了部分肿瘤NGS检测的专家共识，肯定了NGS在肿瘤诊断、治疗和预后中的指导作用，但更多的是鼓励学者在相关领域的探索，在基因检测和临床实际运用中的指导意义不大。
第三个医院全面推广肿瘤基因检测的多学科诊断模式（MultipleDisciplineDiagnosis,MDD），我国目前临床上NGS基因检测技术很普遍，很重视肿瘤基因的检测，但对结果的解读只依靠基因检测公司的报告，大多临床医师无法领会基因变异的真正意义，为病人解决实际问题。因此，我国大的肿瘤中心急需形成包括肿瘤内科、外科、病理科、分子生物学科、分子遗传科和生物信息分析科等专家团队，对NGS基因检测结果来个大会诊，为患者提供诊断和预后信息以及治疗选择。
第四个挑战是NGS基因检测结果如何跟临床现行的检测标准对接。比如NGS检测的HER2扩增2倍与临床上FISH检测扩增2倍是一致的吗？做过相关一致性研究吗？FISH检测可明确多拷贝HER2基因是真正扩增还是染色体多倍体的原因，二者在抗HER2治疗疗效上是有一定差距的；NGS检测CMET基因扩增3倍，而临床上现行的FISH标准至少要扩增4倍以上才有临床意义，如何解读这个扩增3倍在临床中的实际价值也是临床医师面临的困境。在肉瘤和淋巴瘤的病理分子诊断中也面临更多的基因扩增和融合基因检测，临床分子病理常规手段FISH技术与NGS技术一致性问题仍是一个挑战。
论坛报
请您谈一下当前我国的基因检测水平与国际相比还有哪些差距?
肖文华教授
?在检测技术层面，我们国家NGS测序技术与国外相比没有大的差别，但在基因解读方面存在一些偏差，国内医师更注重与肿瘤治疗选择相关基因的变异，而对预后和诊断相关基因变异不是那么重视，关键医院没有成立基因诊断分析的多学科团队（MDD），对NGS检测得出的大量信息没有很到位的解读和运用。
在美国著名的NofOne顶级基因信息解读公司（目前已并入QIAGEN公司）有包括各个领域的专家余人为全球患者提供基因信息解读服务。尽管国内多家生物检测公司早在年与该公司进行合作，在基因分析上和报告的标准格式上有了长足的进步，而利用MDD团队对基因检测结果的解读的精髓还学的不够。
?在基因诊断方面，对于转移病灶已知而原发病灶未知的肿瘤，国外可以通过表观遗传学谱、microRNA谱对组织来源进行界定，目前我们国家在这一方面比较欠缺。但是当前我国对于肿瘤组织中微卫星不稳定性以及微小残留病灶（MRD）的检测所取得的成绩是可喜的。微小残留病灶的ctDNA检测有助于肿瘤治疗预后的判断。此外，国内首个微卫星不稳定检测试剂盒近日获得NMPA批准，这也将对胃肠肿瘤，子宫内膜癌中常规MSI检测起到规范化的作用。结肠癌，胃癌，子宫内膜癌中检测出的微卫星不稳定性状态，可以影响临床治疗决策，据了解，我国在临床上单纯做MMR蛋白免疫组化诊断DMMR肿瘤的准确性只有50%，联合微卫星不稳定性检测结果准确性可达99%。
肖文华教授
内科学博士主任医师博士生导师
·医院第四医学中心肿瘤一科主任
·医院*医进修学院肿瘤学专业博士生导师
·北京市抗癌协会理事
·中国老年协会肿瘤专委会执委
·中国老年协会肿瘤专委会分子靶向专委会常委
·中国抗癌协会老年肿瘤专委会委员
·中国药学会抗癌药物专委会委员
·中国医师协会肿瘤分会委员
·《中国医药导报》、《世界华人消化杂志》编委
·《中国肿瘤临床》、《中华临床医师杂志》特邀审稿专家
·第五届中华医学科技奖评审委员会评审专家
·国家自然科学基金委员会评审专家
·北京科学技术奖评审委员会评审专家
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本文来源：《论坛报》
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