月下美文微环境调节肿瘤血管生成 [复制链接]

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本文献研究背景

本文献研究内容

本文献研究总结

微环境调节肿瘤血管生成

一、综述摘要

肿瘤在血管生成血管的形态和性质以及对抗血管生成治疗的反应方面表现出相当大的变化，肿瘤组织的血管生成编程是由肿瘤细胞和多种肿瘤相关基质细胞及其生物活性产物包括细胞因子和生长因子、细胞外基质和分泌的微泡，共同调控的多维过程。在这篇综述中，我们讨论了肿瘤微环境对血管生成的外在调控，强调了潜在的脆弱性，可以有针对性地提高抗血管生成癌症治疗的适用性和覆盖面。

二、综述内容

Fig.1

早期(癌前)肿瘤典型表现为肿瘤内很少或没有血管化。在恶性肿瘤中，癌细胞具有侵袭性行为并诱导基质反应，包括肿瘤内血管生成、白细胞浸润、成纤维细胞增殖和细胞外基质(ECM)沉积(右图a部分)。b图显示了早期(左)或晚期(右)转基因小鼠乳腺肿瘤病*-多瘤中T抗原(MMTV-PyMT)转基因小鼠的乳腺肿瘤。无血管的腺瘤(左)由嵌于带血管蒂脂肪组织(AT)中的乳腺发育而来。进展期腺癌(ADCA)有血管(箭头)浸润肿瘤，与促血管生成肿瘤相关的巨噬细胞(TAMs;绿色)。在RIP1-Tag2转基因小鼠(c图)中，当胰腺腺泡进展为胰腺神经内分泌肿瘤(PNET)时，血管生成和胸膜增厚。

Fig.2

髓细胞调控肿瘤血管生成。各种肿瘤衍生的髓细胞趋化剂，如：CCL2、CCL11、CSF1、CSF2、CSF3、血管内皮生长因子A(VEGFA)和BV8，从体循环中招募未成熟的髓细胞到肿瘤中。骨髓细胞的亚群在渗出后可分化为肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞。髓细胞通过产生促血管生成的生长因子，如VEGFA、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、cxc-趋化配体8(CXCL8)、WNT7B和BV8，促进肿瘤血管生成。骨髓细胞来源的MMP9可激活细胞外基质(ECM)结合的VEGFA，并使其与表达于ECs上的VEGF受体2(VEGFR2)结合，从而触发血管生成。表达TIE2的TAMs来源于循环单核细胞，它们与内皮细胞(ECs)相联系，并通过提供旁分泌促血管生成和组织重构支持血管发芽或吻合，促进肿瘤血管生成。

Fig.3

淋巴细胞和髓细胞之间的联系调节肿瘤血管生成。肿瘤浸润T辅助性2(TH2)细胞分泌白细胞介素-4(IL-4)，促进肿瘤浸润单核细胞和巨噬细胞向促血管生成(M2样)肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)分化。相反,TH1细胞和细胞*性T淋巴细胞（CTL）分泌IFNγ,促进M1样TAM生成，IFNγ也可以直接抑制肿瘤血管生成影响内皮细胞(EC)增殖。TH2细胞可能激活体液免疫,促使B细胞分泌免疫球蛋白G(免疫球蛋白),可以刺激促成管作用，TAM-来源的免疫抑制细胞因子,如IL-10和TGFβ,促进扩大调节性T(Treg)细胞,维持血管生成通过释放血管内皮生长因子A(VEGFA)。肿瘤微环境(TME)可抑制自然杀伤细胞(NK)的细胞*活性，诱导其生长因子(VEGFA)的上调。

Fig.4

慢性伤口愈合反应促进肿瘤血管生成。成纤维细胞在TGFβ等作用下分化形成CAF，并且分泌各种组件的肿瘤细胞外基质(ECM)，并通过赖氨酰化氧诱导的交联胶原纤维(LOX)活动。此外，CAFs通过分泌血管内皮生长因子A(VEGFA)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、CXCL12和血小板衍生生长因子C(PDGFC)等促血管生成的生长因子来刺激血管生成。周细胞与肿瘤相关血管(TABVs)的松散联系有利于肿瘤中的慢性血管渗漏。这一过程通过自分泌血管生成素2(ANGPT2)信号通路增强，并受到ANGPT1和PDGFB的抑制，当VEGFA和ANGPT2水平较低时，这两种信号通路促进血管成熟。血小板外渗和脱粒的血管渗漏解放许多促成管介质和蛋白酶,以及细胞因子和生长因子,支持CAF的扩散和激活。

Fig.5

肿瘤血管生成的代谢调控。肿瘤因素的影响下，癌周脂肪细胞增加分解脂肪的活动和解放游离脂肪酸。癌症激活的脂肪细胞也释放脂肪因子，这是一种促进肿瘤血管生成的生长因子、细胞因子和激素的异质性混合物。同时，缺氧诱导因子(HIF)诱导促血管生成介质VEGFA和CXCL12直接刺激肿瘤血管生成。此外，癌细胞中持续的致癌信号与各种髓细胞趋化剂和活化剂(如CSF2、CSF3、CXCL8和VEGFA)的上调有关。代谢活性的癌细胞分泌乳酸，由ECs和肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)通过乳酸导入物单羧酸转运体1(MCT1)内化。乳酸通过直接作用于ECs和间接促进m2样TAM编程来刺激肿瘤血管生成。肿瘤细胞对缺氧和酸中*的反应是通过上调糖酵解途径的介质，如葡萄糖转运体1(GLUT1)。最后，在VEGFA的影响下，TABVs的ECs产生各种活性氧(ROS)，在代谢应激条件下促进EC增殖和血管生成。

Fig.6

肿瘤逃避血管生成抑制的机制：A图表示代谢适应，肿瘤细胞缺氧区进行糖酵解，血管周围癌细胞进行三羧酸循环。B图表示血管再形成，单一的抗VEGFA药物的应用，会导致其他血管生成因子如ANGPT2、FGF2的增多。C图表示血管征用，如肝癌细胞，通过原有的肝血窦进行弥散侵袭。D图表示抗血管生成药物的使用，会让原来肿瘤细胞中异常的血管正常化，提供更多的血供。

三、综述讨论

由于抗血管形成药物的大量运用于临床化疗中，我们不得不考虑抗管药物在临床运用中的利与弊。如文中所述，抗管药物的使用目前并不能有效的解决癌症细胞的侵袭与繁殖，并且有关文献说明，抗管药物的使用进而导致的肿瘤缺氧，会进一步增加肿瘤细胞的侵袭性和对化疗药物的耐药。

图片/网络（侵删）

策划/殷佩浩

审校/殷佩浩

责任编辑/魏亦成

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