众所周知，以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点治疗（以下简称免疫治疗）已经成为了晚期肿瘤的重要治疗手段。但是，免疫治疗单药疗效有限，在二线治疗上单药有效率仅20%左右，即便是在一线采用联合治疗的模式，以循证医学证据较为充分的晚期非小细胞肺癌为例，将化疗联合免疫治疗也只能带来50%左右的有效率。这也实际上表明，免疫治疗的获益人群很可能只占一小部分，因此筛选出其中的优势人群对临床的重要性不言而喻。
遗憾的是，由于存在肿瘤异质性以及免疫微环境的复杂性的缘故，在预测免疫治疗疗效标记物筛查方面一直未能取得突破性进展。但是，随着近10年临床数据以及经验的积累，在预测免疫治疗疗效的标记物筛查方面还是取得了一些进展，而且这些循证医学证据从某种程度上也确实能够为临床的治疗提供一定的参考。
鉴于此，下文将从临床应用角度对免疫治疗优势人群的筛查这一热点话题进行深入剖析，希望能够对大家提供一定的帮助。
01通过免疫标记物筛查
尽管目前免疫治疗尚无明确的预测疗效的标记物，但是，通过在用药前进行免疫标记物筛查的观点不仅最容易接受，而且也被报道的最为充分。截止目前，有包括PD-L1，TMB以及Msi-H在内的三个与临床免疫治疗疗效预测密切相关的标记物被报道。
PD-L1
对于PD-L1这一标记物而言，目前公认的高表达人群为肿瘤细胞表面PD-L1表达水平≥50%以上或者肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）PD-L1表达水平≥10%，以晚期非小细胞肺癌为例，这部分患者即便是接受单药帕博利珠单抗治疗，其有效率也在45%左右，而进一步的研究发现，在PD-L%的人群中，还可以进行细分，比如分为50%-89%与90%-%这两个类别，而且表达水平越高，其有效率也约高，甚至可以达到60%以上。
TMB
而对于肿瘤突变负荷(tumormutationburden，TMB)，尽管目前设定的截点值不一样，但是已有的文献似乎都倾向于认为≥10个突变/兆碱基为TMB的最佳截点值。
按此设定标准，在keynote-研究中，高表达人群在整个实体瘤中的比例约为13%，临床上主要见于小细胞肺癌，阴道癌，肛门癌，宫颈癌，子宫内膜癌，相比于低表达的患者而言，这部分患者在二线及以上治疗上接受帕博利珠单药的有效率为30%，而对照组则为6%,正是基于该项研究的结果，FDA于.6.16正式发文将TMB≥个10突变/兆碱基作为预测免疫检查点治疗疗效的指标，至此关于TMB作为预测免疫治疗疗效的标记物的合理性争论也算正式告一段落。
Msi-H/dMMR
除了TMB与PD-L1以外，在预测免疫治疗疗效的分子标记物方面最为准确的可能就数Msi-H/dMMR（高度微卫星不稳定/错配修复缺失）了，这一标记物在整个实体瘤中的检测概率约为2.6%，在非小细胞肺癌中，其检测概率约为1%，临床主要见于子宫内膜癌，胆管癌，胃癌或者胃食管结合部腺癌，结直肠癌，胰腺癌，小肠癌等。
对于高度微卫星不稳定/错配修复缺失的晚期肿瘤患者，即便是在后线治疗上，仅帕博利珠单抗单药其疗效也能达到30%左右，而一旦治疗线数提高到一线，其有效率甚至能够达到45%左右，这也就是为什么高度微卫星不稳定/错配修复缺失会在年成为有史以来第一个被FDA批准的不限瘤种的标记物的主要原因之一了。
因此，临床上对于经济条件允许的患者还是建议在治疗前进行包括PD-L1，TMB以及Msi-H/dMMR等在内的标记物的筛查，以尽可能的为方案的个体化制定提供合理的依据。
02通过建立模型进行筛查
由于免疫治疗单药疗效不佳，从提高疗效的角度而言，联合治疗已经成为了当前免疫治疗的主流方向。而不管是免疫治疗单药，还是联合治疗，接受免疫治疗的患者能够得到长期获益的人群很可能只是其中的一小部分人群，无数的临床研究也证实这部分人群很可能具备一些基本特征，比如男性，有吸烟史及体能状况较好（PS评分在0-1分），这些基本特点其实也是目前很多免疫治疗临床研究入组的首要条件。
由于单一的因素在预测疗效方面的作用有限，所以如果以这些基本临床特征特点为基础建立预测模型的话，很可能也有助于筛查免疫治疗的优势人群，这也就是当今免疫治疗isend评分模型（纳入因素为性别，体能评分状况，N/L比值等指标）的雏形，目前的初步研究结果显示，Isend评分低（0分）的患者，相比于中（1-2分）以及高评分（3分以上）的患者，其接受免疫治疗从中获益更多。
尽管目前这些数据只是来源于小样本的临床研究，但是仍然为免疫治疗优势人群的筛查指出了方向与道路，尤其是在当今大数据分析以及人工智能快速发展的大环境之下，将真实世界的数据进行合理的分析与整合也许真能找到打开免疫治疗预测疗效标记物筛查的正确方式。
03通过观察疗效进行筛查
尽管在用药前进行筛查的观念容易接受而且不会存在风险，但是，时至今日，我们只能在用药前筛查极少的优势人群。在当前标记物筛查已经进入瓶颈期的背景下，通过在临床治疗的过程中选择优势人群也不失为一条合理的策略。
这一策略其实并非没有依据，其主要依据就来源于checkmate,checkmate以及keynote等大型临床研究的长期随访数据。尽管这几个研究的入组标准存在差异，但是在随访了5年之后，只有极少数的患者生存时间超过了5年，而对这些患者进行进一步分析后发现，绝大部分患者都是CR/PR的患者，这其实也间接告诉我们，在免疫治疗的临床过程中，出现CR/PR的患者才是我们应该
