北京专科雀斑医院 http://pf.39.net/bdfyy/zjdy/210304/8714221.html肝癌的肿瘤免疫微环境和
免疫治疗策略
肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）是最常见的原发性肝癌类型，被公认为是恶性度最强、生存期最短的顽固性恶性肿瘤。HCC治疗目前已取得很多进展，但还是只有不到40％的患者有接受潜在治疗的资格。最近，免疫疗法已被证明对许多类型的实体瘤具有治疗效果，已成为最有前途的癌症治疗方法之一。然而，肝癌是典型的炎性相关性恶性肿瘤，其微环境中包含大量的巨噬细胞及一系列固有免疫和适应性免疫细胞，形成复杂的免疫耐受微环境，致使免疫耐受及逃避机制在肝癌进展中发挥着重要作用。
在肿瘤微环境（tumormicroenvironment，TME）中，癌细胞、细胞因子、免疫细胞、非肿瘤细胞和细胞外基质构成了一个动态系统，它们相互作用，产生生长因子、细胞因子和趋化因子来参与免疫抑制，从而促进肝癌细胞的进展，如图1。因此，更好地了解HCC免疫微环境中各成分之间的串扰，对提高免疫治疗应答率有重要意义。
图1肝癌免疫抑制肿瘤微环境
肝癌TME中主要的免疫抑制成分
骨髓来源抑制细胞（marrow-derivedsuppressorcells，MDSCs）
MDSCs是未成熟髓样细胞（IMCs）的异质群体，广泛分布于骨髓、脾脏、外周血和肿瘤组织中，具有显著的多样性和可塑性，在不同环境中可以分化为巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞等。近年来MDSCs被认为是免疫抑制细胞的核心，其可通过血管内皮生长因子促进肿瘤血管生成，同时破坏先天性和获得性抗肿瘤免疫。因此，可以将其作为HCC治疗的特异性靶点，为缓解HCC进展提供可能的辅助疗法。
肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associatedmacrophages,TAMs)
TAMs是肝癌微环境的重要组成部分，在不同环境刺激下主要以M1（经典活化型）和M2（替代活化型）状态存在。研究证实，交替激活状态的巨噬细胞可以刺激肿瘤的发生、发展及转移。此外，作为骨髓来源细胞，TAMs可以通过分泌细胞因子和趋化因子，抑制免疫能力并促进肿瘤进展。在HCC中，一些特异性免疫抑制TAMs已经成为近年来的研究热点。HCC来源的细胞因子如白介素4（IL-4）、白介素13（IL-13）、集落刺激因子1（CSF-1）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、结缔组织生长因子等可以诱导相关炎性单核细胞分化为TAMs，或者激活巨噬细胞浸润，进一步降低先天性免疫及后天适应性免疫。
肿瘤相关中性粒细胞（tumorassociatedneutrophils，TANs）
TANs是骨髓分化来源的又一类细胞，和巨噬细胞类似，TANs也可分为两个细胞亚型，即N1亚型（抗肿瘤型）和N2亚型（促肿瘤型），N1表型具有细胞*性和促炎活性，而N2表型具有较强的免疫抑制能力。大量研究发现TANs能够分泌细胞因子、基质蛋白酶等促进肿瘤增殖、侵袭和转移；另一方面，中性粒细胞自身的细胞*性对肿瘤也具有一定杀伤作用。此外，TANs还可通过招募TAMs和Tregs，促进肝癌的生长和血管形成。
调节性T细胞（regulatoryTcells，Tregs）
Tregs来源于外周血T淋巴细胞、常驻T细胞或其它细胞来源。Tregs通过抑制CD8+T细胞效应器功能（如脱颗粒、穿孔素和颗粒酶的产生）来抑制免疫反应，通过多种接触依赖性和非接触性机制直接促进肿瘤逃逸，往往与HCC预后差相关。
肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associatedfibroblasts，CAFs）
CAFs是肿瘤微环境的重要组成部分，几乎存在于所有实体瘤中。CAFs可以通过分泌各种生长因子及细胞因子来促进肿瘤的增殖、侵袭和远处转移。CAFs还可诱导TANs等髓系来源的免疫抑制性细胞介导免疫抑制的发生，参与肝癌免疫逃逸。因此，靶向CAFs的特异性分子标志物（如FAP）及特异基因抑制剂的治疗方案可能会成为一种有效的肝癌辅助治疗。
细胞*性T淋巴细胞（cytotoxicTlymphocyte，CTLs）
CTLs在HCC中主要是CD8+T细胞。肿瘤微环境中，CD8+T细胞产生的干扰素（IFN）-γ是抗肿瘤免疫的关键因子，可以增加抗原提呈、促炎细胞因子产生以及直接杀伤肿瘤细胞。CTLs的存在与存活率的提高有关，但是CTLs介导的抗肿瘤免疫应答的功效在功能上受到多种机制的限制，如身体状况（乳酸超负荷、pH低）、与肿瘤细胞的严重“代谢竞争”、CD4+T细胞的缺乏等。另外，肝纤维化也会破坏CD8+T细胞对血小板衍生的CD44的识别，减少效应CD8+T细胞的浸润。
肝癌的免疫治疗策略
作为与炎症相关的癌症，HCC是基于免疫疗法的潜在靶标。最近的研究表明，肿瘤抗原特异性免疫疗法和其它调节免疫原性的方法已成为HCC治疗的有前景的策略。通常，这些针对HCC的免疫治疗方法主要可分为免疫检查点抑制、基于细胞的（主要是指DC）/基于非细胞的疫苗、过继细胞疗法（ACT）、基于细胞因子/抗体的免疫方案，以及免疫治疗剂与其它药物的组合，如图2。
图2HCC免疫治疗策略
免疫检查点抑制剂（ICB）
ICB靶点主要为T细胞或肿瘤细胞表达的多个检查点分子，进而激活免疫系统的抗肿瘤效应。其中，细胞*性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）抑制剂（伊匹单抗）和程序性死亡蛋白1（PD-1）抑制剂（纳武利尤单抗和帕博利珠单抗）及其配体PD-L1抑制剂（阿替利珠单抗和度伐利尤单抗）已显示出对晚期HCC的潜在治疗作用。此外，卡瑞利珠单抗是我国自主研发的首个获批肝癌适应症的PD-1抑制剂。目前数据显示，免疫单药治疗的缓解率（ORR）为15％-23％，联用靶向治疗或其它免疫治疗药物的ORR可达到30%。
过继细胞疗法（ACT）
ACT是一种以利用肿瘤患者自身免疫细胞为基础的免疫治疗。分离肿瘤患者体内免疫活性细胞，通过细胞因子刺激、体外培养或肿瘤抗原负载，在体外进行大量扩增和功能鉴定，再回输至患者体内，增强免疫功能，达到杀伤肿瘤的目的。在肝癌中，细胞因子诱导的杀伤细胞（CIKs）和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）是主要的治疗策略。目前研究显示，CIKs治疗可提高患者的总生存率，但不良反应、存在免疫逃逸机制和缺乏特定肿瘤抗原导致该疗法仍未广泛应用于临床。而CAR-T疗法在血液系统恶性肿瘤的治疗中已显示出色的作用，年来两种CAR-T细胞治疗产品，Kymriah和Yescarta已获FDA批准用于急性淋巴细胞白血病和弥漫性大B细胞淋巴瘤的一线治疗。在肝癌中，研究显示，晚期HCC患者接受CAR-GPC3T细胞治疗耐受性良好、基本安全可控，无患者出现脱靶*副反应，并初步显示出较好的临床获益。
干扰素和其它细胞因子治疗
目前，一些具有免疫细胞激活功能的细胞因子在肿瘤中被广泛研究，以发展潜在的免疫激活剂和抗肿瘤药物。干扰素α（IFN-α）是FDA批准第一个应用于肿瘤免疫治疗的药物，能抑制病*诱导的肿瘤生长，具有抗增殖、免疫调节和抗病*的特性。近年不少研究发现IFNs有预防病*性肝炎相关肝癌发生及肝癌术后复发、转移的作用。临床前研究还发现干扰素β（IFN-β）除了抗病*作用外，也可通过JAK-STAT信号途径和p53蛋白两条途径发挥抗肿瘤活性。
治疗性肿瘤疫苗
肿瘤疫苗是将肿瘤抗原以多种形式导入患者体内，克服免疫抑制状态，增强免疫原性，进而激活患者自身免疫系统来治疗肿瘤的免疫疗法。年，provenge（普列威）成为首款被FDA批准上市的前列腺癌抗肿瘤疫苗。目前，用于肝癌的肿瘤疫苗主要包括多肽疫苗、DC疫苗和溶瘤病*疫苗，这些可增加或实现对肿瘤抗原的特异性免疫应答。在肝癌中的I/II期临床试验显示，甲胎蛋白（AFP）疫苗、多药耐药相关蛋白3（MRP3）疫苗、GPC3疫苗等具有良好的耐受性和安全性，支持在更大规模的临床试验中开发。
尽管目前针对肝癌的免疫治疗已取得一定成果，但仍面临着客观缓解率低和治疗不良反应等挑战。因此，更好地了解HCC免疫微环境中各成分之间的串扰并从中挑选潜在的治疗靶点，有助于预测免疫治疗反应、判断免疫治疗疗效、发现预后标记物及指导个体化治疗方案。
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脉络医学
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