病例53淋巴结Burkitt淋巴瘤 [复制链接]

摘自TsiehSun,M.D.（孙捷著），叶向*译，卢兴国审校《血液肿瘤图谱》（人民*医出版社，）

[病历资料]

患者男，43岁。HIV病*感染两年，并发巨细胞病*性视网膜炎和鹅口疮。患者最初发现左腋下有一隆起，CT扫描确定为大型腋窝淋巴结，淋巴结活检象见图53.1和53.2。外周血涂片未检出原始细胞。体检未发现肝脾肿大，腹部CT扫描未见团块，脑脊液未发现肿瘤细胞。病人开始以双倍剂量阿糖胞苷鞘内注射，双倍剂量长春新碱静脉注射，一倍剂量阿霉素静脉注射，五倍剂量环磷酰胺静脉注射。

图53.1淋巴结活检象由于存在许多着色体巨噬细胞，而显示星空结构(HE×20)

图53.2淋巴结印片显示中等大小的肿瘤细胞，染色质疏松，多个不明显的核仁和薄边状并有多个空泡的深蓝色细胞质(Wright-Giemsa×60)

[鉴别诊断]非霍奇金淋巴瘤。

[进一步检查]

Ki-67染色：阳性（图53.3）

CD20染色：阳性（图53.4）

CD3染色：阴性

CD10染色：阳性（图53.5）

BCL-2染色：阴性

BCL-6染色：阳性（图53.6）

MYC蛋白染色：阳性（图53.7）

淋巴结印片油红O染色：阳性（图53.8）

图53.3所有肿瘤细胞Ki-67染色显阳性(髓过氧化物酶×20)

图53.4CD20染色肿瘤细胞显阳性(髓过氧化物酶×20)

图53.5CD10染色肿瘤细胞阳性(髓过氧化物酶×40)

图53.6bcl-6染色肿瘤细胞阳性(髓过氧化物酶×20)

图53.7C-myc蛋白染色显示许多肿瘤细胞呈阳性反应(髓过氧化物酶×20)

图53.8油红O染色显示胞质空泡阳性（×）

[讨论]

Burkitt淋巴瘤/白血病（BL）最早是由DenisBurkitt于年发现的，他把这种肿瘤描述为累及非洲儿童颌骨的肉瘤。之后，在非洲大陆以外报告了许多“非洲淋巴瘤”病例，这些病人有双峰分布（儿童和老人）伴最初表现为腹部肿块，往往累及回盲部。在美国和西欧，它占儿童淋巴瘤的40%和成年人的1%～2%。

这两种在地理分布上属不同形式的肿瘤，分别指定为地方性和散发的BL亚型（表53.1）。自从获得性免疫缺陷综合症（艾滋病）的蔓延，BL的发病率急剧增加。据估计，艾滋病病人患BL比一般人群高0倍。该亚型主要累及淋巴结和骨髓，并命名为免疫缺陷相关BL。EB病*（EBV）感染和疟疾也可能是地方性BL的诱发因素，但EB病*感染的证据在散发性和免疫缺陷相关性亚型中少见，而且这两个亚型与疟疾无关。

表53.1地方性和散发性Burkitt淋巴瘤比较

地方性亚型

散发性亚型

每十万人群年发病率

2.3～3.8

0.1～0.3

高危年龄组

4～8岁

双峰型

男/女比例

2:1

2或3:1

首发表现

颚骨病变

腹部病变

骨髓累及

约8%

16%～20%

中枢神经系统累及

约30%

5%～20%

白血病阶段

无

有

EB病*血清学试验阳性

88%～97%

约20%

肿瘤细胞EB病*受体

常见

罕见

肿瘤细胞EB病*基因组

%

11%～20%

该肿瘤三个亚型之间的形态没有区别。在组织切片中，肿瘤细胞呈中等大小，染色质结构分散，2～4个小核仁，以及一条薄边的细胞质。组织学特征是以粘在一起的单一的肿瘤细胞片，伴多个有丝分裂像和凋亡小体为特点。

凋亡小体经常被吞噬细胞吞入，这种吞噬细胞通常被称为着色体巨噬细胞。对分散的着色体巨噬细胞赋予所谓的“星空”结构，这是BL的特征，但不是BL特有，因为它也可见于淋巴母细胞淋巴瘤、免疫母细胞淋巴瘤和其他细胞凋亡突出的淋巴瘤。因此，在BL初诊中印片或骨髓涂片对鉴定典型的细胞学极其重要。

在涂片中，肿瘤细胞的特点是中等量的深蓝色细胞质，含多个细胞质空泡。由于胞质的多核糖体含量高，可被甲基绿-派洛宁染色，而胞质空泡的脂质内容物油红O染色阳性。胞质空泡可见于其他淋巴瘤，但它们通常是由于变性或高浓度的糖蛋白或糖原，而不是脂质。涂片上核染色质结构比组织切片中更显得疏松和不成熟。

以前形态上介于BL与弥漫性大B细胞淋巴瘤之间的淋巴瘤被称为Burkitt样淋巴瘤（BLL）变异型，但在WHO分类中被列为介于弥漫性大B细胞淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤特征之间不能分类的B细胞淋巴瘤。与BL不同的是，它为含多个不明显核仁的圆形核，BLL细胞呈多形性伴一或两个明显核仁，常呈嗜酸性。BLL主要见于散发性亚型中的成年人。BLL在内脏的结外表现比BL少见（图53.9～53.11）。

图53.9皮肤活检显示一个多形性肿瘤细胞群，大多数细胞有单个明显的核仁——Burkitt淋巴瘤的特征(HE×)

图53.10BL病例肝脏活检显示在门区肿瘤细胞围绕一胆管和一小静脉(HE×40)

图53.11BL病例睾丸活检显示许多肿瘤细胞周围4个细精管(HE×10)

年WHO系统承认的第二个变异型是浆细胞样分化的BL，但在年分类中它已不再列入独特的变异型。肿瘤细胞显示核偏位，常伴单个中央核仁和嗜碱性胞质。这些细胞显示出单一型的细胞质免疫球蛋白模式。该变异型常见于免疫缺陷相关亚型。

BL细胞通常显示滤泡中心细胞来源的单克隆B细胞群。BL表达的B细胞标记包括CD19、CD20、CD22和CD79a。滤泡中心细胞标记包括CD10、BCL-6和最近发现的生发中心相关淋巴瘤蛋白。然而，滤泡中心细胞蛋白之一——BCL-2，在BL中呈特征性的阴性或弱阳性。

大多数BL病例还显示MYC蛋白。有助于鉴别诊断的阴性标记包括CD5、CD23、CD、bcl-1和末端脱氧核苷酸转移酶（TdT）。但是，唯一被WHO系统接受的初步诊断的标记是Ki-67（mib-1），超过99%的肿瘤细胞与此抗原发生免疫反应。

BL的确诊取决于MYC基因与免疫球蛋白重链或轻链基因易位的表现，即t(8;14)(q24;q32)，t(2;8)(p11;q24)或t(8;22)(q24;q11)。虽然所有的亚型有共同的染色体畸变，但其断裂点不同[1]。地方性BL的c-myc基因断裂点在第一个编码外显子上游大于KB处，而IgH基因断裂点在连接片段中。散发性和HIV相关的BL，MYC基因断裂点在外显子1和2之间，而IgH基因断裂点在转换区域。基因表达谱研究表明，有种亚型的弥漫性大B细胞淋巴瘤可有c-myc基因重排，但其伙伴基因不同。

一些BL病例可能有BCL-2基因重排，而且一种BL小亚型有MYC和bcl-2双重易位，它表示最差的预后。BL和弥漫性大B细胞淋巴瘤之间的区别有临床意义，因为BL在人类所有的肿瘤中具有最高的细胞增殖率，倍增时间24～48小时。因此，BL要短持续时间、高强度化疗方案，包括强化的中枢神经系统预防；而弥漫性大B细胞淋巴瘤则只需较低强度的治疗。如前所述，在某些病例中两个肿瘤之间不能鉴别诊断者，则归入B细胞淋巴瘤，不能分类型。

[参考文献]略

附：版WHO分类中Burkitt淋巴瘤相关更新

最近的Burkitt淋巴瘤（Burkittlymphoma，BL）NGS研究增进了对这些肿瘤发病机制的认识。在约70％的散发性和免疫缺陷相关BL和40％地方性病例中发生转录因子TCF3或其负调节子ID3的突变。TCF3通过激活BCR/PI3K信号途径和调节细胞周期蛋白D3表达促进淋巴细胞存活和增殖，30％的BL也有TCF3基因突变。

附图1：BL分子发病机制。

TCF3调节生发中心基因并优先在该结构的高度增殖的区域——即组织学上的暗区表达。TCF3还通过BCR和PI3K信号转导途径以及通过调节细胞周期调节子如CCND3来调节淋巴细胞的存活和增殖。TCF3还诱导其自身的抑制子ID3，产生自动调节回路，可以减弱该程序并促进生发中心细胞向亮区转变。

MYC通常不在暗区细胞中表达，而在亮区上调。其对ID3的诱导可能有助于正常生发中心中TCF3途径的减弱。Burkitt淋巴瘤经常携带激活TCF3途径的ID3、TCF3和CCND3突变。BL中存在的t（8;14）易位使MYC失调。这两种途径的合作在BL中起着至关重要的作用，在该病中几乎所有细胞都在增殖。

版WHO分类新增一种称为“伴11q异常的Burkitt样淋巴瘤”的临时病种（附图E-H）。这些病例形态类似于BL，在很大程度上表型、microRNAs和GEP方面也相似，但缺乏MYC重排。

相反，它们具有以近端获得和端粒丢失为特征的染色体11q改变（包括11q23.2-23.3中很小区域的获得和11q24.1-ter的丢失）。与BL相比，这些淋巴瘤没有BL中常见的1q获得，具有更复杂的核型，较低水平的MYC表达，一定程度的细胞学多形性，偶有滤泡结构，并经常淋巴结发病。临床过程似乎与BL相似，但报告过的病例数仍然有限。